Effect of GAS5 gene therapy for antibacterial resistance of alcoholics

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18KK0456
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 朝井 章 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (30622146)
• Project Period (FY): 2019 – 2024
• Keywords: マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

摂取したアルコールにより腸内細菌叢の変化と腸管の深刻な損傷が起こり、腸内細菌が腸管外へ容易に移行する。免疫不全状態であるアルコール依存症患者は移行した菌を排除できず致死的な感染症に至る事が多い。抗生剤使用は耐性菌発生を誘引してしまうため、抗生剤使用以外の方法で感染抵抗性を回復させる治療の開発が試みられている。
我々は、①アルコール依存症患者において高密度に分布するM2b単球が、宿主の感染抵抗性を牽引するM1単球の出現を阻止し、その結果感染抵抗性が低下する事、②断酒によりM2b単球消失とM1単球出現が可能となり、感染抵抗性を甦らせうる事を基課題にて明らかにした。しかし、断酒継続はそれらの患者において非常に困難であり、断酒と並行して患者の感染抵抗性を回復させる別の治療法の開発が切望されている。
アルコールは、直接作用により細胞内のmiR-27a発現を増大させ、単球をM2b単球/マクロファージへと誘導する。一度誘導されたM2b単球/マクロファージは、自身の生存維持に必須なサイトカイン(CCL1)を産生し、長期に渡り生存し続ける。我々はテキサス大学と共同で、M2bマクロファージにおいて長鎖型non-codingRNAであるGrowth Arrest Specific 5(GAS5)遺伝子 (CCL1遺伝子の発現を抑制する遺伝子)発現が著しく低下している為、CCL1の産生が維持され、結果的に同細胞の延命が保たれる事を発見した。我々は現在まで、末梢血中の未分化骨髄細胞CD34+CD10+CD19-細胞が、単球をM2b単球/マクロファージへと誘導する事を明らかにした。さらに現在は、GAS5遺伝子治療によりCCL1の産生を抑制しM2b単球を消失させ、アルコール依存症患者に感染抵抗性を甦らせる事を試みている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

対象患者の登録が予定通り進展せずが存在せず、研究計画に遅延が生じている。

Strategy for Future Research Activity

患者を登録し、感染させた細胞を作成しCCL1の産生の抑制を確認する。
また、その他にCCL1を抑制する方法がないか検討を行う。