2018 Fiscal Year Research-status Report
エネルギー代謝ネットワーク異常による疾患の分子基盤解明
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18KT0017
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00171794)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井元 清哉 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10345027)
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| Project Period (FY) |
2018-07-18 – 2021-03-31
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| Keywords | 代謝学 / 内分泌学 / エネルギー代謝 / 体組成 / 肥満 / 生活習慣病 / 複雑系 / オミクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、応募者が独自に発見した臓器連関とそれを担う候補因子を鍵として、分子生物学と数理科学の有機的結合によって、エネルギー代謝の自発的秩序形成機構を担う因子を明らかにするものである。特に、すでに確立した疾患モデルマウスを用いて、各種生理学的データ、オミクスデータを包括的に取得し、数理科学的に解明する点が特徴である。これまで、以下のような実績を上げた。
(A) 疾病モデルにおけるデータの取得：エネルギー貯蔵変容モデルであるGRmKO、肥満誘導性の遺伝子変異を有するob/ob、ob/ob GRmKO、コントロールマウスの4系統について、体組成、そのほか各種代謝学的データ（体組成、摂餌量、エネルギー消費量や呼吸商、運動耐容能、糖脂質代謝関連の血清生化学、尿中代謝物など）を取得しつつある。骨格筋・脂肪組織・肝臓の重量測定、組織学的評価を行った。骨格筋、脂肪組織、肝臓のトランスクリプトームの取得：骨格筋、脂肪組織、肝臓のトランスクリプトームを次世代シークエンスサーで解析した。血漿・血清のプロテオームとメタボローム解析を実施した。高脂肪食による食餌誘発性肥満、GC過剰状態（クッシング症候群モデル）、加齢性変化のもとで、体組成などの代謝学的データ、オミクスデータの変容を調べた。
(B) データ解析および数理モデル構築とシミュレーション：体組成を含む代謝学的データとオミクスデータについて、各種の数理統計学的手法による関連解析やモデル構築・シミュレーションを行った。
(C) エネルギー代謝への関連が示唆される因子について分子生物学的検証：(A)(B)で見出された鍵因子の候補について、関連する臓器の蛋白質発現や遺伝子発現、代謝物の変動などを解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
モデル動物を用いたデータ取得は順調に実施された。今年度得られたデータをもとに体組成を含む代謝学的データとオミクスデータを数理統計学的手法によって解析した。すでに、加齢性変化に際して、骨格筋機能と代謝との新しい関係を発見するなど成果が上がっている。ただし、オミクスデータに関してはプロテオミクス、メタボロームのデータはさらに追加取得する必要があり、本格的トランスオミクス解析は次年度以降に実施する。研究成果は適宜論文発表する。
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| Strategy for Future Research Activity |
オミクスデータを追加取得し、エネルギー代謝への関連が示唆される因子を同定するとともに分子生物学的に検証する。その際、CRISPR/Cas9ノックアウト系などを用いて調べ、エネルギー貯蔵やエネルギー代謝異常との関係を検討し、エネルギー代謝と疾患発症に関わる根源的機構を同定する。それにより、あるいはその検証過程から、エネルギー代謝異常を伴う疾患への介入戦略や疾患予測のバイオマーカーを見出し、新たな治療法や予防法の開発、個別医療の実現につなげる。さらに、各臓器のトランスオミクス解析からエネルギー貯蔵制御と臓器連関を解明する。
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| Causes of Carryover |
研究自体はほぼ順調に進捗していたが、当初予定していた研究補助者の雇用と一部のオミクスデータ取得、研究発表のための学会出張が次年度にずれ込んだこと、が理由である。特に、オミクス解析において、他の予算の使用と費用負担が大きいメタボローム解析の大部分が次年度に実施されることになったことによる。次年度は当初前年度に計画された雇用、オミクス解析、学会出張が発生することから当初請求した予算を全額執行する予定である。
なお、研究分担者井元は得られたオミクス情報をもとに数理解析の準備をスパコンを用いて実施した。
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