2018 Fiscal Year Research-status Report
Identification of biomaker of vascular barrier dysruption
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18KT0023
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
村松 里衣子 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 神経薬理研究部, 部長 (90536880)
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| Project Period (FY) |
2018-07-18 – 2021-03-31
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| Keywords | 血液脳関門 / タイトジャンクション / 神経疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中枢神経疾患の研究は、脳内のニューロンの病態解明が中心である。だが近年、病巣近傍のニューロン以外の細胞へも関心が寄せられており、その一つに血管が挙げられる。脳の血管には血液脳関門が備わるが、多くの中枢神経疾患において、病態形成のかなり早期から血液脳関門が破綻している様子が観察されている。血液脳関門が破綻すると、血液に含まれる神経細胞を傷害する分子（ヘモグロビンなど）が脳内へ漏れ込むため、神経細胞の傷害が進み、病態も進行すると考えられている。このように、血液脳関門が破綻した結果、脳の神経細胞が受ける作用についての解明が進む一方で、病態のかなり早期で血液脳関門がどのように破綻するか、そのメカニズムは不明である。
本研究では血液脳関門の破綻のメカニズムを探索するため、まず基礎データとして、血液脳関門の破綻と症状発症の時間的な変化を観察した。各日齢の筋萎縮性側索硬化症モデルマウスから脊髄組織を採取し、分子的・組織的に血液脳関門の破綻を解析した。分子的には、血液脳関門を任うタイトジャンクション関連タンパク質の発現を、組織的には血液の漏れを可視化して観察する手法を用いた。その結果、症状の発症に先立ち血液脳関門のバリア機能を担う分子群の発現変動があること、そして血液脳関門のバリア機能低下にともなう血中分子の漏出が可視化して観察された。これらの結果は、筋萎縮性側索硬化症モデルマウスにおいて症状発症に先立ち、血液脳関門のバリア機能が低下しており、血液が脊髄へ漏れ込んでいることを示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定よりも研究が早く進んでいるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
血液脳関門の破綻のメカニズムを解明する。血液脳関門の維持や破綻は、バリア機能を維持する血管内皮細胞が直接的にかかわるが、血管内皮細胞の機能は内因性と外因性の分子群に制御されるため、血液脳関門の破綻が血管内皮細胞側の性質変化によるものか、あるいは周囲環境、とくにグリア細胞などからの栄養供給の低下が関与するか検討する。内因性のメカニズムについては、マウス血管内皮細胞に対して筋萎縮性側索硬化症との関連が指摘される遺伝子の変異操作により、血管内皮細胞における遺伝子発現の変化を検討し、バリア機能にリンクする分子発現に変動があるか検討する。外因性の機序についても、アストロサイトやぺリサイトに対して筋萎縮性側索硬化症に関連づけられる遺伝子変異操作を施し、それらの細胞から分泌され、血管内皮細胞のバリア機能維持に関連すると知られる分子群の発現変動を検討し、血管内皮細胞か周囲細胞側か、どちらの変異が重要かをin vitroで検討する。
培養実験で得られた結果がin vivoでも検出できるか、筋萎縮性側索硬化症モデルマウスから対象となる細胞を単離し、変動があった分子発現のin vivoでの変動を確認する。また次年度以降の検討で、標的となる分子の作用を増減させて、バリア機能への影響をin vivoで評価するため、血管内皮細胞やアストロサイトなどで特異的に遺伝子組み換えを可能にするためのコンディショナルノックアウトマウスの繁殖を開始する。
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Research Products
(1 results)
