リン脂質代謝と脂質メディエーターの総合的研究

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19002011
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 清水 孝雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80127092)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳田 圭介 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (00583882) ; 浜野 文三江 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (80548511) ; 高橋 利枝 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (80236299) ; 北 芳博 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特任准教授 (20401028)
• Keywords: 脂質メディエーター / ロイコトリエン / アシル転移酵素 / ホスホリパーゼA2 / 遺伝子欠損マウス / Gタンパク共役型受容体 / 脂質メタボローム / 肺サーファクタント

Research Abstract

LPAAT3の高度不飽和脂肪酸供給としての役割:我々は新規にリゾホスファチジン酸(PA)アシル基転移酵素3(LPAAT3)を同定した。LPAAT3はAGPATファミリーに属するが、明確な機能はわかっていなかった。詳細にアシル基転移酵素活性を調べると、LPAAT3は20:4-CoAをドナーとしたLPAAT活性と、リゾホスファチジルイノシトール(PI)アシル基転移(LPIAT)活性を持っていた。
LPAAT活性はケネディー経路で働く活性であり、LPIAT活性はランズ回路で活躍する活性である。LPAAT3は一つの酵素でありながら2種類の経路で働いていることになる。さらに、PAはPIの前駆体でもあるため、sn-2位にアラキドン酸を持つPIを効率よく合成できることになる。2)マウス発生期血管・リンパ管形成におけるLPA4の機能解析:リゾホスファチジン酸(LPA)は様々な生理活性を有する生理活性脂質であり、これまでに6種類の特異的G蛋白質共役型受容体(LPA1~6)が同定されている。我々は、LPA4欠損マウスを作製し、LPPA4の生体内における機能解析を行った。欠損雄マウスと交配した妊娠欠損雌マウスを開腹して観察すると、着床は正常だったが、その後の妊娠期の様々な時点で皮下出血・浮腫等の異常が一部の胎仔に認められた。致死となる胎仔も存在し、胎生18.5日(E18.5)での正常仔マウス数は、野生型マウスどうしを交配した時の約半分であった。E18.5における欠損マウスの内臓観察では、心嚢出血、胸腺出血等が観察されたことから、異常出血が胎生致死の一因と考えられた。一方、E18.5では心臓をはじめとする複数の臓器中の微小血管でLPA4特異的な発現が認められ、浮腫を示す欠損マウス胎仔では、様々な臓器でリンパ管拡張も認められた。故に、LPA4がマウス発生期における血管・リンパ管形成に重要な役割を担っていることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Identification and characterization of a novel zebrafish semaphorin (2011)
  • Author(s): Taniguchi, M., Masuda, T., Mikami, Y., Kimura, M., Yoshida, T., Mishina, M., Shimizu, T.
  • Journal Title: Neurosci.Lett. Volume: 488 Pages: 215-220
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of leukotriene B4 in accelerated hyperlipidaemic renal injury (2011)
  • Author(s): Doi, K., Hamasaki, Y., Noiri, E., Nosaka, K., Suzuki, T., Toda, A., Shimizu, T., Fujita, T., Nakao, A.
  • Journal Title: Nephrology Volume: 16 Pages: 304-309
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytosolic Phospholipase A2{alpha} Contributes to Blood Pressure Increases and Endothelial Dysfunction Under Chronic NO Inhibition (2011)
  • Author(s): Tanaka, K., Yamamoto, Y., Ogino, K., Tsujimoto, S., Saito, M., Uozumi, N., Shimizu, T., Hisatome, I.
  • Journal Title: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. Volume: 31 Pages: 1133-1138
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytosolic phospholipase A2alpha mediates Pseudomonas aeruginosa LPS-induced airway constriction of CFTR-/-mice (2010)
  • Author(s): Wu, YZ., Aholhassani, M., Ollero, M., Dif, F., Uozumi, N., Lagranderie, M., Shimizu, T., Chignard, M., Touqui, L.
  • Journal Title: Respir.Res. Volume: 11 Pages: 49-49
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of PAF receptor in proinflammatory cytokine expression in the dorsal root ganglion and tactile allodynia in a rodent model of neuropathic pain (2010)
  • Author(s): Hasegawa, S., Kohro, Y., Shiratori, M., Ishii, S., Shimizu, T., Tsuda, M., Inoue, K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 5 Pages: e10467
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protective role of the leukotriene B4 receptor BLT2 in murine inflammatory colitis (2010)
  • Author(s): Iizuka, Y., Okuno, T., Saeki, K., Uozaki, H., Okada, S., Misaka, T., Sato, T., Toh, H., Fukayama, M., Takeda, N., Kita, Y., Shimizu, T., Nakamura, M., Yokomizo, T.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 24 Pages: 4678-4690
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of lysophosphatidylcholine acyltransferase 2 at Ser34 enhances platelet-activating factor production in endotoxin-stimulated macrophages (2010)
  • Author(s): Morimoto, R., Shindou, H., Oda, Y., Shimizu, T.
  • Journal Title: J.Biol.Chem Volume: 285 Pages: 29857-29862
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of lysophosphatidic acid acyltransferase 3 for the supply of highly polyunsaturated fatty acids in TM4 Sertoli cells. 24 (2010)
  • Author(s): Koeberle A., Shindou H., Harayama T., Shimizu T.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 24 Pages: 4929-4938
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PA4 regulates blood and lymphatic vessel formation during mouse embryogenesis (2010)
  • Author(s): Sumida, H., Noguchi, K., Kihara, Y., Abe, M., Yanagida, K., Hamano, F., Sato, S., Tamaki, K., Morishita, Y., Kano, MR., Iwata, C., Miyazono, K., Sakimura, K., Shimizu, T., Ishii, S.
  • Journal Title: Blood Volume: 116 Pages: 5060-5070
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The G protein-coupled receptor T-cell death-associated gene 8 (TDAG8) facilitates tumor development by serving as an extracellular pH sensor (2010)
  • Author(s): Ihara, Y., Kihara, Y., Hamano, F., Yanagida, K., Morishita, Y., Kunita, A., Yamori, T., Fukayama, M., Aburatani, H., Shimizu, T., Ishii, S.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. Volume: 107 Pages: 17309-17314
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MK2を介したSer34リン酸化によるPAF生合成酵素(LPCAT2)活性化 (2010)
  • Author(s): 森本亮
  • Organizer: 2010BMB日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県、日本)(口頭発表12/9)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] 先天性貧毛症患者で報告されたLPA6/p2y5変異体の機能解析 (2010)
  • Author(s): 真砂佳代・柳田圭介(共著)
  • Organizer: 2010BMB日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県、日本)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] HL60細胞におけるロイコトリエンB4受容体(BLT1)の機能解析 (2010)
  • Author(s): 橋立(吉田)智美
  • Organizer: 2010BMB日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県、日本)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] 生体膜リン脂質リモデリングにおける肺サーファクタント脂質の生合成 (2010)
  • Author(s): 原山武士
  • Organizer: 2010BMB日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県、日本)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] Enzymatic characterization of lysophosphatidylcholine acyltransferase 1 and its possible involvement in pulmonary surfactant phosphatidylcholine biosynthesis (2010)
  • Author(s): 原山武士
  • Organizer: Keystone Symposia : Bioactive Lipids : Biochemistry and Diseases 2010
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都(京都府、日本)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20100606-20100611
• [Presentation] LPA4 moduletes murine vascular development (2010)
  • Author(s): 住田隼一
  • Organizer: Keystone Symposia : Bioactive Lipids : Biochemistry and Diseases 2010
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都(京都府、日本)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20100606-20100611
• [Presentation] Quantity and quality regulation of leukotriene B4 receptors (2010)
  • Author(s): 中村元直
  • Organizer: Keystone Symposia : Bioactive Lipids : Biochemistry and Diseases 2010
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都(京都府、日本)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20100606-20100611
• [Presentation] Biochemical into the multiple molecular and functional properties of group X sPLA2 (2010)
  • Author(s): 北芳博
  • Organizer: Keystone Symposia : Bioactive Lipids : Biochemistry and Diseases 2010
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都(京都府、日本)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20100606-20100611
• [Presentation] Functional characterization of human hypotrichosis/wooly hair-associated mutations in the lysophosphatidic receptor, p2y5/LPA6 (2010)
  • Author(s): 真砂佳代・柳田圭介(共著)
  • Organizer: Keystone Symposia : Bioactive Lipids : Biochemistry and Diseases 2010
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都(京都府、日本)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20100606-20100611
• [Presentation] Helix 8 for ER Export of Leukotriene B4 type-2 Receptor (BLT2) (2010)
  • Author(s): 安田大恭・橋立(吉田)智美(共著)
  • Organizer: 2010 ASBMB ANNUAL MEETING
  • Place of Presentation: ANAHEIM Convention Center (CA, USA)(ポスター発表)
  • Year and Date: 20100424-20100428
• [Presentation] LPCAT2活性化メカニズムの解明 (2010)
  • Author(s): 進藤英雄
  • Organizer: 2010BMB日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(兵庫県、日本)(口頭発表)
  • Year and Date: 2010-12-09
• [Presentation] Characterization of two types of lyso-PAF acetyltransferases (2010)
  • Author(s): 原山武士・森本亮(共同口演)
  • Organizer: FASEB Summer Research Conferences 2010
  • Place of Presentation: Steamboat Springs (CO, USA)(口頭発表)
  • Year and Date: 2010-06-29
• [Presentation] Role of lysophosphatidic acid acyltransferase 3 in sertoli cell function (2010)
  • Author(s): Andreas Koebelre
  • Organizer: 第52回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 森秋旅館(群馬県、日本)(口頭発表)
  • Year and Date: 2010-06-15
• [Presentation] Turnover of Glycerophospholipids by Deacylation-Reacylation Cycle (2010)
  • Author(s): 清水孝雄
  • Organizer: Keystone Symposia : Bioactive Lipids : Biochemistry and Diseases 2010(organizerとして、学会運営を行う)
  • Place of Presentation: ウェスティン都ホテル京都(京都府、日本)(口頭発表)
  • Year and Date: 2010-06-07
• [Presentation] Phospholipid metabolism and diseases (2010)
  • Author(s): 清水孝雄
  • Organizer: 第7回東京大学・ソウル大学共同カンファランス
  • Place of Presentation: Samsung Cancer Research Institute(ソウル市、韓国)(招待講演)(口頭発表)
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Presentation] New Challenge for Lipid Mediators and Phospholipid Metabolism (2010)
  • Author(s): 清水孝雄
  • Organizer: Weill Medical College of Cornell University特別セミナー
  • Place of Presentation: Weill Medical College of Cornell University (NY, USA)(招待講演)(口頭発表)
  • Year and Date: 2010-05-11