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2007 Fiscal Year Annual Research Report

γセクレターゼの基質特異性に関する分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number 19044009
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

富田 泰輔  The University of Tokyo, 大学院・薬学研究科, 准教授 (30292957)

Keywordsアルツハイマー / セクレターゼ / アミロイド / 機能抗体
Research Abstract

アルツハイマー病発症に関わるAbeta産生を遂行する酵素であるγセクレターゼは、膜内配列切断酵素の一つであり、同時に様々な一回膜貫通型蛋白を基質としてシグナル伝達に関与しているため、単純な活性阻害では副作用が誘発される可能性が示唆されている。そのため基質特異的に切断を阻害する阻害剤開発が求められている。これまでに申請者はγセクレターゼがプレセニリン・ニカストリン(NCT)・APH-1・PEN-2を基本構成因子とする高分子量膜蛋白複合体であることを明らかにしてきた。しかし近年、γセクレターゼにはなんらかの「制御因子」が一過性ないし構成性に結合し、酵素活性の異なるγセクレターゼを生じる可能性が示されている。本研究においては、γセクレターゼの細胞内局在を見分ける抗ニカストリン抗体による複合体の精製と膜蛋白ショットガンプロテオミクスを組み合わせ、γセクレターゼに基質選択性を与える分子基盤の解析を目的として、γセクレターゼ複合体構成因子の一括同定・機能解析を行った。その結果、複数のタンパク質がラフトに存在するγセクレターゼを特異的に認識する抗体により共沈降されてくることが明らかとなった。またこの抗ニカストリン抗体がγセクレターゼ活性をin vitro、in vivoにおいて抑制することを見出し、機能抗体としての作用を持つことを明らかにした。

  • Research Products

    (5 results)

All 2008 2007 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] At the Frontline of Alzheimer's disease treatment:γ-secretase inhibitor/modulator mechanism.2008

    • Author(s)
      Tomita T
    • Journal Title

      Naunyn-Schmiedeberg Arch pharmacol

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Functional antibody strategies for the regulation of γ-secretase activity.2008

    • Author(s)
      Tomita T
    • Organizer
      Keystone Meeting
    • Place of Presentation
      Keystone
    • Year and Date
      2008-03-27
  • [Presentation] Neutralization of the γ-secretase activity by antibody against extracellular domain of nicastrin.2007

    • Author(s)
      Tomita T
    • Organizer
      Society for Neuroscience 37th Annual Meeting
    • Place of Presentation
      San Diego
    • Year and Date
      2007-11-06
  • [Presentation] Neutralization of the γ-secretase activity by antibody against extracellular domain of nicastrin.2007

    • Author(s)
      Tomita T
    • Organizer
      The Notch Meeting
    • Place of Presentation
      Athens
    • Year and Date
      2007-09-25
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html

URL: 

Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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