2007 Fiscal Year Annual Research Report
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19044040
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
服部 信孝 Juntendo University, 医学部, 教授 (80218510)
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| Keywords | ATP13A2 / PINK1 / Parkin / ubiquitin-proteasome Pathwa / AutoPhagy-lysosomal Pathway / stabilization / loss-of-function effects / ER |
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| Research Abstract |
神経変性疾患の病理所見には、残存細胞に核内封入体や細胞質内封入体が観察される。更にこれら封入体はユビキチン陽性を示す。このことはタンパク分解系が神経変性において重要な機能を担っていることが予想される。事実遺伝性パーキンソン病の遺伝子産物Parkinはユビキチンリガーゼである。最近単離同定されたPark9の遺伝子産物であるATP13A2に関して詳細な検討を行った。従来欠失型変異での検討が行われていた。今回、我々が見出した変異はF182Lについて機能解析を行った。欠失型ではERに留まっている傾向があったが、点変異でも同じくERに留まっている傾向が認められた。ATP13A2はlysosomeの膜に局在しており、autophagy-lysosomal pathwayに関わっていることが予想される。従ってERに変異型が留まっていることはlysosomeに移行できないことでloss-of-function効果で疾患の発症に寄与していると推定された。一方、parkinに関しては、タンパク分解系に関与する指キチンリガーゼであることが明らかにされている。PINK1とparkin変異症例には発症年齢、臨床型と留自制が高いことが報告されている。そのため共通機構を形成している可能性が高いことが推定されている。実際、parkinはPINK1の安定性に関与していることが分かった。ノックアウトマウスでもParkin変異症例でも何れもPINK1の安定性が低下していた。このことはparkinとPIM(1が共通機構を形成している可能性を示す。単純にparkinのPINK1安定性へのメカニズムは、PINK1のリガーゼのリガーゼとして作用している可能性が考えられた。或いはPINKIのリン酸化酵素の安定性に関わっている可能性が考えられた。このように遺伝子産物が共通機構を形成している可能性が考えられた。ATP13A2のautophagy-lysosomal pathway, parkinのubiquitin-proteasome pathwayと黒質神経変性にタンパク分解系の関与が重要であることが分かった。
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