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2008 Fiscal Year Annual Research Report

受容体サブタイプのモーダルシフトによるアンギオテンシン感受性調節機構の解明

Research Project

Project/Area Number 19045003
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

大場 雄介  Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 准教授 (30333503)

Keywordsバイオイメージング / アンジオテンシン / 細胞内情報伝達
Research Abstract

レニン-アンギオテンシン系の研究は国内外を問わずもっともホットな領域の一つといえる。アンジオテンシンは二つのセルセンサーAT1とAT2を介してシグナルを伝えることが知られているが、AT1については既に多くの知見が得られているのに対し、AT2の機能は未知のままである。我々はAT2の発現がAT1シグナルに制御されているという基礎的データを得ており、細胞はAT1からAT2へセンサーをモーダルシフトすることにより、外界に存在するアンジオテンシンのセンシング機構を制御しているものと考えられる、その分子機序が解明されればインパクトは大きい。
本研究ではAT1がアンジオテンシンをセンスして惹起されるERKの活性化を指標にAT1とAT2の機能連関の解明を試みた。AT2はAT2に対し、ERKのリン酸化に関しては拮抗的に働くが、この作用は他のEGFやLPAによるERKのリン酸化に対しては認められないことから、シグナル伝達の極めて上流でクロストークしていることが示唆された。また、蛍光タグを付加したAT1とAT2を発現させ、蛍光顕微鏡で観察したところ、両者が共発現した場合には互いの局在を変化させ共局在することが明らかになった。そこで、2つのセルセンサーの結合を解析したところ、免疫沈降法および蛍光共鳴エネルギー移動(FRET) 法の双方でAT1とAT2のアンジオテンシン依存的な結合が認められた。特にFRETを用いたイメージングでは2つのセルセンサーが細胞膜上で結合した後に、エンドサイトーシスされ、エンドソーム上で結合することが、両者センサーからのシグナルクロストークに重要であることが明らかとなった。これらの現象には、双方の受容体にリガンドが結合することが必要であり、更にその下流に位置する因子として、あるセリンスレオニンキナーゼの必要性を同定した。

  • Research Products

    (17 results)

All 2009 2008 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (10 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Integral role of transcription factor 8 in the negative regulation of tumor angiogenesis2009

    • Author(s)
      T. Inuzuka, et.al.
    • Journal Title

      Cancer Res. 69

      Pages: 1678-1684

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transcription factor 8 activates R-Ras to regulate angiogenesis2009

    • Author(s)
      T. Inucuka, et.al.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 379

      Pages: 510-513

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinicopathological significance of expression of p-c-Jun, TCF4 and β-Catenin in colorectal tumors2008

    • Author(s)
      K. Takeda, et.al.
    • Journal Title

      BMC-Cancer 368

      Pages: 328

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 細胞内シグナル伝達の可視化とその創薬への応用2008

    • Author(s)
      大場雄介、津田真寿美
    • Journal Title

      実験医学 26

      Pages: 206-213(2506-2513)

  • [Presentation] 慢性骨髄性白血病に対する分子標的治療薬の新たな薬効評価系の構築2008

    • Author(s)
      水谷龍明, 他
    • Organizer
      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      2008-12-12
  • [Presentation] TCF8は血管新生の負の制御因子である2008

    • Author(s)
      犬塚貴之, 他
    • Organizer
      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      2008-12-10
  • [Presentation] 口腔癌細胞の接着に関連する分子の機能解析2008

    • Author(s)
      山田珠希, 他
    • Organizer
      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      2008-12-10
  • [Presentation] エンドゾームにおけるRas依存性PI3K活性化機構のイメージング手法を用いた解析2008

    • Author(s)
      藤岡容一朗, 他
    • Organizer
      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      2008-12-09
  • [Presentation] Negative regulation of angiogenesis by zinc-finger transcription factor TCF82008

    • Author(s)
      Y. Ohba, et.al.
    • Organizer
      The 25th Annual Meeting of ISHR Japanese Section
    • Place of Presentation
      横浜開港記念会館
    • Year and Date
      2008-12-06
  • [Presentation] バイオイメージングの基礎と診断への応用2008

    • Author(s)
      大場雄介
    • Organizer
      日本病理学会
    • Place of Presentation
      松山市総合コミュニティセンター
    • Year and Date
      2008-11-19
  • [Presentation] SYT-SSX1トランスジェニックマウスはp53ヘテロ環境下で滑膜肉腫様腫瘍を発生する2008

    • Author(s)
      津田真寿美, 他
    • Organizer
      日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2008-10-30
  • [Presentation] 血管新生抑制性転写因子の機能解析2008

    • Author(s)
      犬塚貴之, 他
    • Organizer
      日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2008-10-29
  • [Presentation] 血管新生を制御する新規遺伝子の同定とその機能解析2008

    • Author(s)
      犬塚貴之, 他
    • Organizer
      日本インターフェロンンサイトカイン学会
    • Place of Presentation
      北海道大学学術交流会館
    • Year and Date
      2008-07-11
  • [Presentation] 上皮細胞増殖因子(EGF) 依存的なPTHrPの発現制御と口腔癌細胞の増殖能・局所浸潤能との関連性2008

    • Author(s)
      山田珠希, 他
    • Organizer
      日本インターフェロンンサイトカイン学会
    • Place of Presentation
      北海道大学学術交流会館
    • Year and Date
      2008-07-11
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.med.hokudai.ac.jp/~clilab-w/

  • [Patent(Industrial Property Rights)] BCR-ABLチロシンキナーゼ活性測定用試薬2008

    • Inventor(s)
      大場雄介、近藤健
    • Industrial Property Rights Holder
      北海道大学
    • Industrial Property Number
      特願2008-135973
    • Filing Date
      2008-05-23
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 血管新生抑制剤2008

    • Inventor(s)
      大場雄介
    • Industrial Property Rights Holder
      北海道大学
    • Industrial Property Number
      特願2008-178615
    • Filing Date
      2008-07-09

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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