2011 Fiscal Year Annual Research Report
脂肪細胞脂肪蓄積の分子基盤解明による抗メタボリックシンドローム研究
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19108002
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐藤 隆一郎 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (50187259)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 順 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 講師 (70323962)
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| Keywords | ペリリピン / ADRP / SREBP / 脂肪滴 / 脂肪細胞 / コレステロール / 小胞体 |
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| Research Abstract |
脂肪細胞脂肪滴の形成に関する分子機構については、不明な点が多く残っている。我々は、脂肪細胞に特異的に発現し、脂肪滴表面に局在し、脂肪滴形成を促すタンパク質ペリリピンの機能に着目して研究を進めてきた。ペリリピンノックアウトマウスでは、脂肪組織に脂肪滴は形成されるものの、そのサイズ、トリグリセリド蓄積は著しく低下している。野生型ならびにノックアウトマウスの白色脂肪組織の種々のタンパク質を解析した結果、転写因子SREBPのサブファミリーメンバーのSREBP-1核内活性型が低下していることが確認された。同じファミリーのSREBP-2活性型は、両群で差がなかった。SREBP-2の活性化には小胞体膜中のコレステロール含有量が重要な決定因子であることから、GC/MS/MSを用いて解析を行った。その結果、野生型に比べ、ノックアウトマウス脂肪細胞の小胞体膜中コレステロール量は有意に高く、SREBP-2の活性化には十分に低下していたものの、SREBP-1の活性化には、不十分であることが判明した。SREBP-1の活性化が抑制され、その結果脂肪酸合成が低下し、脂肪滴形成がさらに減弱するし来るの存在を明らかにした。さらに、ノックアウトマウスの脂肪滴表面には、ペリリピンのファミリーメンバーであるADRPが局在し、その機能を代替している。ADRPは脂肪滴形成の初期には脂肪滴上に局在するが、ペリリピンの発現上昇に伴い、脂肪滴から遊離し、細胞質で速やかな分解を受ける。この分子機構を明らかにすべく、複数の分子細胞生物学実験を行った。その結果、速やかな分解にはプロテアソームが関与し、さらに、N末端のアミノ酸配列が重要であることが明らかになった。ADRPがどのようなプロセスでユビキチン化、プロテアソーム分解に至かについて解析を終了しつつある。
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