2008 Fiscal Year Annual Research Report
特異な細胞機能制御活性を有する創薬リード天然物の高効率合成
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19209001
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
畑山 範 Nagasaki University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20143000)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石原 淳 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (80250413)
高橋 圭介 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (60380854)
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| Keywords | 医療開発リード / グルタミン酸受容体作用化合物 / カイトセファリン / PP2A阻害化合物 / サリノスポラミドA / 抗腫瘍活性化合物 / オキサゾロマイシン / 全合成 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、強力かつ特異的な細胞機能制御活性をもち医薬開発リードや生物学研究のツールとして有望視されながら天然から純粋な形での供給が困難な状況にある化合物の全合成研究を行い、その量的供給を可能にする効率的合成法を確立することである。
今年度は、標的化合物として、カイトセファリン、ボスラクトマイシンB、サリノスポラミドA、ならびにオキサゾロマイシンを取り上げ、それらの全合成研究を展開した。その結果、まず、グルタミン酸受容体アンタゴニスト活性をもつカイトセファリンに関して、前年度に開発した方法に基づき、アミノエポキシアクリラートの辻-Trostならびにエポキシベンゾイルカルバメートの環化を鍵とする右側ピロリジンコア部の立体選択的構築法を確立した。また、選択的PP2A阻害活性をもつボスラクトマイシンBに関しては、以前同族化合物のホストリエシンの合成に用いた合成法に基づき、不斉アリル化、閉環メタセシス、不斉ジヒドロキシル化、鈴木-宮浦カップリング、Stilleカップリングを経て、その効率的な全合成を達成した。続いて、強力なプロテアソーム阻害活性をもつサリノスポラミドAについては、インジウムトリフラートを触媒とするアルキニルアミノマロン酸エステルの環化に基づく新たなヘテロ環合成法を開発すると共に、その全合成を達成した。同時に、そのインジウムトリフラートを触媒とするヘテロ環合成法を活用し、強力な抗腫瘍活性や抗菌活性をもつオキサゾロマイシン類天然物の右コア部合成の改良法の開発に成功した。
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