2007 Fiscal Year Annual Research Report
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19209002
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
根岸 学 Kyoto University, 生命科学研究科, 教授 (60201696)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 裕教 京都大学, 生命科学研究科, 准教授 (50303847)
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| Keywords | Semaphorin / Plexin / R-Ras / GAP / PTEN / PI3キナーゼ / 成長円錐 / 神経細胞 |
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| Research Abstract |
神経回路は、特異な極性を示す神経細胞がその神経突起を介した接着により形作る複雑なネットワークシステムである。軸索は様々な軸索ガイダンス分子に導かれて伸長し、目的のターゲット細胞に到着し、複雑な神経回路を形成する。セマフォリンはその特異的な受容体、Plexinを介して軸索に反発作用を引き起こすことが知られている。我々は、これまでにSema4Dの受容体、Plexin-B1の細胞内領域がR-Rasに対するGAPを直接コードし、R-Rasの活性を抑制することにより、R-Rasによるインテグリンの活性化を抑制することにより、成長円錐の消失を引き起こすことを明らかにしてきた。また、R-Ras GAP活性の下流で、Aktの活性抑制、GSK3bの活性化を介したCRMP-2のリン酸化による、CRMP-2の微小管重合促進作用の阻害による成長円錐の消失を引き起こすことを明らかにしてきた。R-Rasの代表的なエフェクターはPI3キナーゼであり、R-RasによるPI3キナーゼ活性化の抑制によるPIP3量の低下が、上記のシグナル伝達につながると考えられた。しかし、PIP3量は合成酵素であるPI3キナーゼ活性と分解酵素であるPTENの2つ酵素活性のバランスで決まっている。そこで、Sema4D/Plexin-B1がPTENの活性に対して何らかの調節作用を示すのかを検討した。ラット海馬神経培養細胞において、Sema4Dは、PTENの脱リン酸化を促進し、PTENの細胞質から細胞膜への移行を促進し、細胞膜で機能を発現するようになった。また、Sema4Dはin vitroでのPTENの酵素活性を促進した。
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