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2007 Fiscal Year Annual Research Report

DNA認識分子による自然免疫系の活性化及び免疫応答調節機構

Research Project

Project/Area Number 19209016
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

谷口 維紹  The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 教授 (50133616)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 柳井 秀元  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (70431765)
Keywords自然免疫 / 核酸認識受容体 / インターフェロン / シグナル伝達 / 遣伝子発現
Research Abstract

自然免疫系の活性化にはToll様受容体に加え,細胞質に存在する受容体(cytosolic PRRs)の存在も明らかとなり,特に病原体由来のDNA認識の仕組みについては未だよく知られていない。本研究では我々が見いだしたDNA認識による免疫応答に関与すると思われる二つの遺伝子,DNA-dependent activator of IRFs(DAI)及びその関連分子について,DAI分子がいかにしてDNAを認識し免疫系を賦活化するか,そのメカニズムを明らかにすることを目的としている。平成19年度において,我々はZα,Zβドメインに加えて,新たなDNA結合ドメイン(D3)が必須であることを明らかにした。またDAIによるDNA刺激時のインターフェロン産生には,DAI分子のリン酸化が必要であることを明らかにした。このリン酸化はSer352,Ser353のセリン残基であると予想された。実際これら残基をアラニンに置換した変異体ではDAI過剰発現によるインターフェロン産生の増強効果が認められなかった。また,DAIはDNA刺激時に多量体を形成することが免疫沈降の実験から示唆され,人工的にDAIの二量体を形成させることで,DNA刺激非依存的にインターフェロンを誘導することを見出した。これらのことから,我々は以下のようなモデルを考えている。まず細胞内に取り込まれたDNAをDAIはZα,Zβ,D3ドメインを介して認識する。その後DAIはDNAを介して多量体を形成しIRF3やTBK1など,インターフェロン誘導に関与する因子をリクルートする。このモデルにおいて,DAIのリン酸化が多量体形成前,形成後どちらに起きているか,そのシーケンスは不明だが,DAIのリン酸化はIRF3,TBK1のリクルートに必要である。今後,リン酸化が実際どの残基で起きているのか,多量体形成との関係なども検討していく予定である。またZα,Zβドメインを有するADAR1ノックアウト細胞を用いた解析から,ADAR1はDNA刺激時のインターフェロン誘導を負に制御していることが明らかとなった。これらのことをまとめ,本年度論文として発表した(Wang et al)。

  • Research Products

    (13 results)

All 2008 2007

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (4 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Interferon regulatory factor family of transcription factors and regulation of oncogenesis2008

    • Author(s)
      Takaoka A., et. al.
    • Journal Title

      Cancer Science 99

      Pages: 467-478

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Homeostatic erythropoiesis by the transcription factor IRF2 through attenuation of typeI interferon signaling2008

    • Author(s)
      Mizutani T., et. al.
    • Journal Title

      Experimental Hematology 36

      Pages: 255-264

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A cell-type-specific requirement for IFN regulatory factor 5(IRF5)in Fas-induced apoptosis2008

    • Author(s)
      Couzinet A., et. al.
    • Journal Title

      Proceedings of National Academy of Science USA 105

      Pages: 2556-2561

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The IRF Family Transcription Factors in Immunity and Oncogenesis2008

    • Author(s)
      Tamura T., et. al.
    • Journal Title

      Annual Review of Immunology 26

      Pages: 535-584

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of innate immune responses by DAI(DLM-1/ZBP1)and other DNA-sensing molecules2008

    • Author(s)
      Wang Z., et. al.
    • Journal Title

      Proceedings of National Academy of Science USA 105

      Pages: 5477-5482

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] DAI(DLM-1/ZBP1)is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response2007

    • Author(s)
      Takaoka A., et. al.
    • Journal Title

      Nature 448

      Pages: 501-505

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The contribution of transcription factor IRFI to the interferon-gamma-interleukin 12 signaling axis and TH1 versus TH-17 differentiation of CD4^+T cells2007

    • Author(s)
      Kano S., et. al.
    • Journal Title

      Nature Immunology 9

      Pages: 34-41

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Viral infections activate types I and III interferon genes through a common mechanism2007

    • Author(s)
      Onoguchi K., et. al.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry 282

      Pages: 7576-7581

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Sensing,signaling and transcription in innate immune responses2008

    • Author(s)
      谷口 維紹
    • Organizer
      lst Intemational-Singapore Syposlum of Immunology
    • Place of Presentation
      Singapore
    • Year and Date
      2008-01-13
  • [Presentation] IRF-5の抗ウイルス応答及び抗腫瘍応答における役割2007

    • Author(s)
      柳井 秀元
    • Organizer
      日本癌学会
    • Place of Presentation
      パシフイコ横浜
    • Year and Date
      2007-10-04
  • [Presentation] IRFs in Innate Immune Signaling2007

    • Author(s)
      谷口 維紹
    • Organizer
      Interacademy Symposium:innate immunity and its interface with adaptive immunity
    • Place of Presentation
      Hostellerie du Mont Sainte Odile,France
    • Year and Date
      2007-09-01
  • [Presentation] Regulation of immune response and tumor suppression by the IRF family transcription factors2007

    • Author(s)
      谷口 維紹
    • Organizer
      International Conference on Immunology
    • Place of Presentation
      上海国際会議場
    • Year and Date
      2007-07-13
  • [Book] 免疫応答と免疫病態の統合的分子理解2007

    • Author(s)
      谷口 維紹
    • Total Pages
      269
    • Publisher
      南山堂

URL: 

Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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