過栄養時代の2型糖尿病における膵β細胞障害と適応機構

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19209034
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 岡 芳知 Tohoku University, 大学院・医学系研究科, 教授 (70175256)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石原 寿光 東北大学, 病院, 講師 (60361086) ; 石垣 泰 東北大学, 病院, 助教 (50375002) ; 山田 哲也 東北大学, 病院, 助教 (90400374)
• Keywords: インスリン分泌 / 膵β細胞 / 小胞体ストレス

Research Abstract

現代の飽食・肥満・運動不足は膵β細胞にインスリン分泌の増加を強要する。このような膵β細胞負荷状況下で小胞体ストレスが過大となると膵β細胞はアポトーシスに陥ることから、2型糖尿病の発症機序として、小胞体ストレスによる膵β細胞の減少が注目される。本研究では、糖尿病をきたすウオルフラム症候群の原因遺伝子WFS1を切り口として、小胞体ストレスに焦点をあて、解析を進めた。WFS1はほとんどすべての細胞に発現しているにもかかわらず、WFS1欠損で障害されるのは、膵β細胞とある種の神経細胞に限られる。これは、膵β細胞に特異な小胞体ストレス反応シグナル経路が存在する可能性を示唆している。我々は、翻訳抑制因子としてよく知られているeukaryotic initiation factor 4E(eIF4E)-binding protein(4E-BPs)のアイソフォームが、小胞体ストレス下では転写因子ATF4を介して発現が増加することを見出した。さらに、WFS1欠損マウスあるいはAkitaマウスと4E・BP1欠損マウスを交配して得られた二重変異マウスでは、WFS1欠損マウスあるいはAkitaマウスそのものよりβ細胞の減少が促進され、血糖も悪化することが認められた。4E-BP1という翻訳抑制因子が酵母やショウジョウバエにおいてはストレス状況下で重要な役割を果たしていることはよく知られていたが、哺乳類でのストレス下での反応を見出したのに我々が初めてである。また、臓器間代謝情報ネットワークに関しては、肝臓へのPPAR_Y2発現で血圧の上昇を認め、β受容体欠損マウスを用いた検討から、この血圧上昇は交感神経活性化を介しかものであることが確認された。これは過栄養が脂肪肝と高血圧をきたす機構のひとつと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of apolipoprotein E in excess fat accumulation and insulin resistance (2007)
  • Author(s): Gao J, Katagiri H, Ishigaki Y, Yamada T, Ogihara T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Kanzaki M, Yamamoto T, Ishibashi S, Oka Y.
  • Journal Title: Diabetes 56 Pages: 24-33
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bone marrow (BM) transplantation promotes {beta} cell regeneration after acute injury through BM cell mobilization (2007)
  • Author(s): Hasegawa Y, Ogihara T, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J, Uno K, Gao J, Kaneko K, Ishihara H, Sasano H, Nakauchi H, Oka Y, Katagiri H.
  • Journal Title: Endocrinology 148 Pages: 2006-2015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient and controlled gene expression in mouse pancreatic islets by arterial delivery of tetracycline-inducible adenoviral vectors (2007)
  • Author(s): Takahashi R, Ishihara H, Takahashi K, Tamura A, Yamaguchi S. Yamada T, Katagiri H, Oka Y.
  • Journal Title: J Mol Endocrinol 38 Pages: 127-136
  • Peer Reviewed
• [Presentation] インスリン需要増大時の膵β細胞小胞体ストレスと細胞死-wfs1欠損マウスをモデルとした検討- (2007)
  • Author(s): 谷澤幸生, 秋山優, 幡中雅行, 植田浩平, 宮崎睦子, 岡芳知
  • Organizer: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20070524-20070526
• [Presentation] 翻訳抑制因子4E-BP1の欠損は、小胞体ストレスによる細胞障害を悪化させる (2007)
  • Author(s): 山口賢, 石原寿光, 田村明, 山田高弘, 佐竹千尋, 薄井正寛, 冨永竜, 檜尾好徳, 荻原健英, 鈴木進, 片桐秀樹, 岡芳知
  • Organizer: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20070524-20070526
• [Presentation] 膵β細胞における小胞体ストレスによる翻訳抑制因子4E-BP1発現誘導機構 (2007)
  • Author(s): 薄井正寛, 佐竹千尋, 石原寿光, 田村明, 山田高弘, 山口賢, 冨永竜, 宗像佑一郎, 檜尾好徳, 荻原健英, 鈴木進, 片桐秀樹, 岡芳知
  • Organizer: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20070524-20070526
• [Presentation] 膵β細胞特異的小胞体ストレス応答の検討 (2007)
  • Author(s): 宗像佑一郎, 石原寿光, 田村明, 山田高弘, 山口賢, 佐竹千尋, 薄井正寛, 冨永竜, 檜尾好徳, 荻原健英, 鈴木進, 片桐秀樹, 岡芳知
  • Organizer: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20070524-20070526
• [Presentation] The Translational Suppressor 4E-BP1 is a Critical Component of the ER Stress Response Involved in Component of the ER Stress Response Involved in Pancreatic b Cell Survival (2007)
  • Author(s): Hisamitsu Ishihara, Suguru Yamaguchi, Yoshitomo Oka
  • Organizer: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20070524-20070526