2008 Fiscal Year Annual Research Report
過栄養時代の2型糖尿病における膵β細胞障害と適応機構
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19209034
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
岡 芳知 Tohoku University, 大学院・医学系研究科, 教授 (70175256)
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| Keywords | インスリン分泌 / 膵β細胞 / 小胞体ストレス / 再生治療 / 増殖 |
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| Research Abstract |
現代の飽食・肥満・運動不足は膵β細胞にインスリン分泌の増加を強要する。これは膵β細胞に小胞体ストレスによるアポトーシスをもたらすことから、2型糖尿病の発症機序として、小胞体ストレスによる膵β細胞の減少が注目される。本研究では、小胞体ストレス下にあるWFS1欠損マウスの膵β細胞では、翻訳抑制因子4E-BP1の発現が著増しており、慢性小胞体ストレス下で誘導される転写因子ATF4の制御下にあることを明らかにした。4E-BP1がないと膵β細胞は小胞体ストレス下での生存能が低下する。WFS1欠損マウスあるいはAkitaマウスでさらに4E-BP1を欠損させると、β細胞の減少がさらに促進され血糖も悪化しことより、4E-BP1は、慢性の小胞体ストレス下で発現が誘導され膵β細胞を保護していることを世界で初めて見出した(Yamaguchi S et.al. Cell Metabolism 2008)。また臓器間代謝情報ネットワークにより膵β細胞を増殖させるという斬新な糖尿病治療法を見出した。マウス肝臓のERK(extracellular signal regulated kinase)経路を刺激すると、自律神経を使って、肝臓-脳-膵ラ氏島と代謝情報をリレーして膵β細胞が増殖した。そこで、膵β細胞が減少したために高血糖になったマウスの肝臓でERK経路を刺激すると、このネットワークを使って膵β細胞が増殖して高血糖を著明に改善した。これは体に内在する恒常性維持機構のひとつと考えられ、糖尿病治療だけではなく、従来とはまったく異なった斬新な再生治療への道を拓くものとして世界で注目されている(Imai J et.al. Science 2008)。
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[Journal Article] Increased insulin demand promotes while pioglitazone prevents pancreatic beta cell apoptosis in Wfsl knockout mice2009
Author(s)
Akiyama M, Hatanaka M, Ohta Y, Ueda K, Yanai A, Uehara Y, Tanabe K, Tsuru M, Miyazaki M, Saeki S, Saito T, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y.
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Journal Title
Diabetologia (Epub ahead of print)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of plasma oxidized low-density lipoprotein removal on atherosclerosis2008
Author(s)
Ishigaki Y, Katagiri H, Gao J, Yamada T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Ogihara T, Ishihara H, Sato Y, Takikawa K, Nishimichi N, Matsuda H, Sawamura T, Oka Y.
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Journal Title
Circulation 118
Pages: 75-83
Peer Reviewed
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[Journal Article] ATF4-mediated induction of 4E-BP1 contributes to pancreatic β cell survivalunder endoplasmic reticulum stress2008
Author(s)
Yamaguchi S, Ishihara H, Yamada T, Tamura A, Usui M, Tominaga R, Munakata Y, Satake C, Katagiri H, Tasbiro F, Aburatani H, Tsukiyama-Kohara K, Miyazaki J, Sonenberg N, Oka Y.
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Journal Title
Cell Metabolism 7
Pages: 269-76
Peer Reviewed
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[Journal Article] Regulation of pancreatic β cell mass by neuronal signals from the liver2008
Author(s)
Imai J, Katagiri H, Yamada T, Ishigaki Y, Suzuki T, Kudo H, Uno K, Hasegawa Y, Gao J, Kaneko K, Ishihara H, Niijima A, Nakazato M, Asano T Minokoshi Y, Oka Y.
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Journal Title
Science 322
Pages: 1250-1254
Peer Reviewed
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