サルの統合失調症モデルの作出と統合失調症に対する神経幹細胞脳内移植療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19209039
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 森 則夫 Hamamatsu University School of Medicine, 医学部, 教授 (00174376)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 和彦 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (80263911) ; 片山 泰一 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 教授 (80333459) ; 犬伏 俊郎 滋賀医科大学, MR医学総合研究センター, 教授 (20213142) ; 遠山 育夫 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 教授 (20207533) ; 岩田 泰秀 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (10285025)
• Keywords: 統合失調症 / 動物モデル / 神経幹細胞 / 神経画像 / 再生医療

Research Abstract

『統合失調症の神経幹細胞機能異常仮説』に基づく新たな治療法としての神経幹細胞の脳内移植法の確立を目指し,以下の検討を行った。
【ラットの統合失調症モデル(X線照射モデル)と神経幹細胞脳内移植実験】成熟雄性SD系ラットの頭部にX線照射(5Gy×6回,計30Gy)し,最終照射から1ヵ月後に,神経幹細胞を脳内に移植した。神経幹細胞を移植すると,偽照射ラットにおいてはメタンフェタミンへの反応性が増強し,照射ラットにおいては明らかな改善効果は認められなかった。これらの動物の脳における移植細胞のほとんどがアストロサイトに分化していた。この結果から、神経幹細胞の脳内移植に先立ち、分化プライミングが必要であることが示唆された。
【サルのsensorimotor gating機能の測定法の確立】驚愕反応の先行刺激による抑制(prepulse inhibition、PPI)の異常は、統合失調症におけるsensorimotor gating機能の障害という中間表現系の指標とみなされている。げっ歯類におけるPPIの評価には聴覚刺激を用いるのが一般的だが、我々の予備実験ではサルの聴覚刺激によるPPIは定量が困難であることがわかった。そこで、触覚刺激を用いたPPI測定装置を開発し、成熟カニクイザル3頭を用いてPPI測定を行ったところ、安定してPPIを測定できた。現在、健常ヒトを対象に、聴覚刺激と触覚刺激との両者におけるPPIを測定して相互関係を確認し、照射モデルの評価における有用性を確立すべく実験を進めている。

Research Products

• [Journal Article] rain serotonin and dopamine transporter bindings in adults with high-functioning autism (2010)
  • Author(s): Nakamura K, Sekine Y, Ouchi Y, Tsujii M, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Iwata Y, Suzuki K, Matsuzaki H, Suda S, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • Journal Title: Arch Gen Psychiatry 67(1) Pages: 59-68
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association study of ubiquitin-specific peptidase 46 (USP46) with bipolar disorder and schizophrenia in a Japanese population (2010)
  • Author(s): Kushima I, Aleksic B, Ito Y, Nakamura Y, Nakamura K, Mori N, Kikuchi M, Inada T, Kunugi H, Nanko S, Kato T, Yoshikawa T, Ujike H, Suzuki M, Iwata N, Ozaki N.
  • Journal Title: J Hum Genet. 55(3) Pages: 133-136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polymorphism screening of brain-expressed FABP7, 5 and 3 genes and association studies in autism and schizophrenia in Japanese subjects (2010)
  • Author(s): Maekawa M, Iwayama Y, Arai R, Nakamura K, Ohnishi T, Toyota T, Tsujii M, Okazaki Y, Osumi N, Owada Y, Mori N, Yoshikawa T.
  • Journal Title: J Hum Genet. 55(2) Pages: 127-130
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Destruction of dopaminergic neurons in the midbrain by 6-hydroxydopamine decreases hippocampal cell proliferation in rats : reversal by fluoxetine (2010)
  • Author(s): Suzuki K, Okada K, Wakuda T, Shinmura C, Kameno Y, Iwata K, Takahashi T, Suda S, Matsuzaki H, Iwata Y, Hashimoto K, Mori N.
  • Journal Title: PLoS One 5(2) Pages: e9260
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum levels of platelet-derived growth factor BB homodimers are increased in male children with autism (2010)
  • Author(s): Kajizuka M, Miyachi T, Matsuzaki H, Iwata K, Shinmura C, Suzuki K, Suda S, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Iwata Y, Nakamura K, Tsujii M, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • Journal Title: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34(1) Pages: 154-158
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Assessment of Japanese stimulant control law offenders using the Addiction Severity Index --Japanese version : comparison with patients in treatment settings (2009)
  • Author(s): Watanabe T, Ogai Y, Koga T, Senoo E, Nakamura K, Mori N, Ikeda K.
  • Journal Title: Int J Environ Res Public Health 6(12) Pages: 3056-3069
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel missense mutation (Leu46Val) of PAX6 found in an autistic patient (2009)
  • Author(s): Maekawa M, Iwayama Y, Nakamura K, Sato M, Toyota T, Ohnishi T, Yamada K, Miyachi T, Tsujii M, Hattori E, Maekawa N, Osumi N, Mori N, Yoshikawa T.
  • Journal Title: Neurosci Lett. 462(3) Pages: 267-271
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An association study of monoamine oxidase A (MAOA) gene polymorphism in methamphetamine psychosis (2009)
  • Author(s): Nakamura K, Sekine Y, Takei N, Iwata Y, Suzuki K, Anitha A, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Iwata N, Iyo M, Sora I, Ozaki N, Ujike H, Mori N.
  • Journal Title: Neurosci Lett. 455(2) Pages: 267-271
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preliminary genome-wide association study of bipolar disorder in the Japanese population (2009)
  • Author(s): Hattori E, Toyota T, Ishitsuka Y, Iwayama Y, Yamada K, Ujike H, Morita Y, Kodama M, Nakata K, Minabe Y, Nakamura K, Iwata Y, Takei N, Mori N, et al.
  • Journal Title: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 150B(8) Pages: 1110-1117
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association studies and gene expression analyses of the DISC1-interacting molecules, pericentrin 2 (PCNT2) and DISC1-binding zinc finger protein (DBZ), with schizophrenia and with bipolar disorder (2009)
  • Author(s): Anitha A, Nakamura K, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Takei N, Iwata Y, Suzuki K, Sekine Y, Matsuzaki H, Kawai M, Thanseem I, Miyoshi K, Katayama T, Matsuzaki S, Baba K, Honda A, Hattori T, Shimizu S, Kumamoto N, Kikuchi M, Tohyama M, Yoshikawa T, Mori N.
  • Journal Title: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 150B(7) Pages: 967-976
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitochondrial DNA haplogroup analysis in patients with bipolar disorder (2009)
  • Author(s): Kazuno AA, Munakata K, Mori K, Nanko S, Kunugi H, Nakamura K, Mori N, Yamada K, Yoshikawa T, Kato N, Kato T.
  • Journal Title: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 150B(2) Pages: 243-247
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Dyslipidemia in male patients with high-functioning autism (2009)
  • Author(s): Matsuzaki H, Iwata K, Suda S, Miyachi T, Suzuki K, Nakamura K, Tsujii M, Takei N, Mori N.
  • Organizer: Society for Neuroscience 39th Annual Meeting
  • Place of Presentation: シカゴ (米国)
  • Year and Date: 2009-10-19
• [Presentation] Serotonin related gene expression changes in subjects with autism : A postmortem brain study (2009)
  • Author(s): Suda S, Iwata K, Anitha A, Thanseem I, Matsuzaki H, Kameno Y, Nakamura K, Mori N, Takei N.
  • Organizer: Society for Neuroscience 39th Annual Meeting
  • Place of Presentation: シカゴ (米国)
  • Year and Date: 2009-10-19
• [Presentation] Relationship between muscarinic receptor occupancy by scopolamine and cognitive impairment : A PET study with [<11>^C]3-MPB in conscious monkeys (2009)
  • Author(s): Yamamoto S, Kawamata M, Nishiyama S, Wakuda T, Takei N, Mori N, Tsukada H.
  • Organizer: Society for Neuroscience 39th Annual Meeting
  • Place of Presentation: シカゴ (米国)
  • Year and Date: 2009-10-18
• [Presentation] 広汎性発達障害者における血清アディポネクチン濃度の低下 (2009)
  • Author(s): 藤田梓, 松崎秀夫, 鈴木勝昭, 宮地泰士, 辻井正次, 中村和彦, 森則夫
  • Organizer: 日本児童青年精神医学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] PARSとADI-Rの試みについて (2009)
  • Author(s): 加茂麻優子, 中村和彦, 辻井正次, 宮地泰士, 土屋賢治, 鈴木勝昭, 森則夫
  • Organizer: 日本児童青年精神医学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] 自閉症者血清中の血管内皮増殖因子および血小板由来増殖因子濃度の変化 (2009)
  • Author(s): 梶塚正誠, 松崎秀夫, 宮地泰士, 鈴木勝昭, 中村和彦, 辻井正次, 森則夫
  • Organizer: 日本児童青年精神医学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-10-01