| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大熊 康修 千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
高橋 良輔 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (90216771)
上原 孝 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (00261321)
金子 雅幸 千葉科学大学, 薬学部, 講師 (10322827)
出雲 信夫 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (70368976)
|
|---|
| Research Abstract |
1.小胞体関連分解(ER-associated degradation: ERAD)は,小胞体の変性タンパク質を小胞体から細胞質に排出し,ユビキチン-プロテアソーム系により分解する小胞体ストレスに対する防御機構である.ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1は,アルツハイマー病(AD)の原因タンパク質β-amyloid(Aβ)の前駆体タンパク質(amyloid precursor protein: APP)をユビキチン化し,分解促進することで,Aβの産生量を低下させる.今回,AD患者脳におけるHRD1の発現量について健常者と比較したところ,AD患者の大脳皮質において,HRD1タンパク質量の有意な低下が認められた.一方,AD患者において,GRP78(Bip)およびCHOP mRNAの有意な増加が認められ,HRD1を含む他の小胞体ストレス応答遺伝子のmRNAも増加傾向にあったことから,AD患者脳が小胞体ストレス状態であることが判明した.また,HRD1タンパク質の減少は,mRNAの低下によるものではないことが明らかとなった.これらの結果より,ADの発症にHRD1タンパク質の減少と小胞体ストレスが関与する可能性が示された.
2.4-フェニル酪酸(4-phenylbutylic acid, 4-PBA)はフェニル基と四つの炭素鎖からなるカルボン酸であり,変性タンパク質凝集抑制を有するケミカルシャペロンとして作用する.今回私たちは,このフェニル基にハロゲン(F, Cl, Br)やメトキシ(-OCH3)など官能基を入れたものや,カルボン酸の炭素鎖を3また5等に変えたものについて,in vitroにおけるタンパク質の凝集抑制作用について検討した.その結果,4-PBAと同等か,それ以上の活性のある4-PBA誘導体を10種類見出した.今後それらの化合物を用いて,神経変性疾患の原因タンパク質に対する作用を明らかにすることで,ケミカルシャペロンの神経変性疾患への応用が期待できる.
|
