アンギオテンシン変換酵素(ACE)のアミロイドベータ蛋白分解作用に関する研究

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19300138
• Research Institution: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• Principal Investigator: 道川 誠 National Institute for Longevity Sciences,NCGG, アルツハイマー病研究部, 部長 (40270912)
• Keywords: アルツハイマー病 / アンギオテンシン変換酵素 / アミロイドベータ蛋白 / 蛋白分解酵素

Research Abstract

研究代表者らは、ACE阻害剤の服用が、脳内Aβ沈着を増強させることを見出した。ACE阻害剤は金属キレータであるためACE活性阻害以外の別の作用を持つと考えられる。ACE阻害剤がTg2576マウス脳のAβ沈着を増加させるという我々の発見が、本当にACE活性阻害の結果か否かを、ACE koあるいはAPPtgマウスとTg2576マウスの交配マウス脳の解析を通して検証した。
ACE阻害剤以外の方法によって、ACEがAβ1-42をAβ1-40に変換する作用ならびにAβ分解作用を持つことを確認し、注目する作用が阻害剤の副作用によるのではないことを検証する。そのためにTg2576 x ACE Tg, Tg2576 x ACE Ko を交配させ、Tg2576・ACE Tg++/+、Tg2576・ACE wtならびにTg2576・ACE+/-マウスを作成した。上記マウスを解析に適した時期(17カ月)まで飼育維持し、平成19年度末に解析を行った。その結果、ACE-/+によってAβの沈着の増加傾向が見られた。しかし、解析したマウス数が十分でなかったため、統計学的な有意差はでなかった。一方、ACE gene doseが増えた場合にも、Aβの沈着の増加が有意に見られた。これらの結果を一元論的に、あるいは2元論的に説明するメカニズム解明を現在行っている。
一方、ACEは、N端側、C端側に2つの機能ドメインを持つことが分かっている。これらのドメインを安定導入した細胞株を樹立し、これらのドメインがそれぞれ持つ機能(Aβ1-42をAβ1-40に変換する作用、angiotensin Iをangiotensin IIに変換する作用)を決定する。これは、将来ACEのAβ分解作用阻害を回避し、昇圧作用を担うドメインのみを阻害する薬剤開発につながる情報となる。本年の研究から、N端側、C端側にある2つの機能ドメインは、それぞれアンギオテンシンIの変換作用とAβ1-42の変換作用を別々に持つ可能性があるデータを得た。

Research Products

• [Journal Article] Novel role of presenilins in maturation and transport of integrin β1. (2008)
  • Author(s): Zou K, Hosono T, Nakamura T, Shiraishi H, Maeda T, Komano H, Yanagisawa K, Michikawa M.
  • Journal Title: Biochemistry 47 Pages: 3370-3378
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin-converting enzyme converts amyloid β-protein1-42(Aβ(1-42))to Aβ(1-40), and its inhibition enhances brain Aβ deposition (2007)
  • Author(s): Zou K, Yamaguchi H, Akatsu H, Sakamoto T, Ko M, Mizoguchi K, Gong JS, Yu W, Yamamoto T, Kosaka K, Yanagisawa K, Michikawa M.
  • Journal Title: J Neurosci 27(32) Pages: 8628-8635
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel action of apolipoprotein E(ApoE) : ApoE isoform specifically inhibits lipid-particle-mediated cholesterol release from neurons. (2007)
  • Author(s): Gong JS, Morita SY, Kobayashi M, Handa T, Fujita SC, Yanagisawa K, Michikawa M.
  • Journal Title: Mol Neurodegeneration 2:9 Pages: 1-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A ganglioside-induced toxic soluble Aβ assembly. Its enhanced formation from Aβ bearing the Arctic mutation. (2007)
  • Author(s): Yamamoto N, Matsubara E, Maeda S, Minagawa H, Takashima A, Maruyama W, Michikawa M, Yanagisawa K
  • Journal Title: J Biol Chem 282(4) Pages: 2646-2655
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Angiotensin-concerting enzyme converts Abetal-42 to Abetal-40 and its inhibition enhances brain Abeta deposition (2007)
  • Author(s): Zou K, Yamaguchi H, Akatsu H, Sakamoto T, Ko M, Mizoguchi K, Gong JS, Yu W, Yamamoto T, Koska K, Komano H, Yanagisawa K, Michikawa M
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会および 第80回日本生化学会大会、シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-14
• [Presentation] 脳内コレステロール代謝制御とその破綻に起因する神経細胞障害 (2007)
  • Author(s): 道川 誠
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会および 第80回日本生化学会大会、シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-13
• [Presentation] ER stress inducible protein, Herp, is involved in the degradation of the cofactor of gamma-secretase complex. (2007)
  • Author(s): Marutani T, Maeda T, Kokame K, Zou K, Michikawa M, Komano H.
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会および 第80回日本生化学会大会、シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-13
• [Presentation] Angiotensin-converting enzyme converts Aβ1-42 to Aβ1-40 and its inhibition enhances brain Aβ deposition. (2007)
  • Author(s): K. Zou, H. Yamagucih, H. Akatsu T. Sakamoto, M. Ko, K. Mizoguchi, J.-S. Gong, W. Yu, T. Yamamoto, K. Kosaka, K. Yanagisawa, Michikawa M
  • Organizer: 北米神経科学会
  • Place of Presentation: サンジエゴ、米国
  • Year and Date: 2007-11-06
• [Presentation] Mechanism underlying apolipoprotein e isoform-dependent lipid efflux from cultured neurons (2007)
  • Author(s): Minagawa H. Watanabe A, Gong J.-S., Zou K, Nakamura T. Lind-Katz S. Phillips MC, Saito H, Michikawa M.
  • Organizer: 北米神経科学会
  • Place of Presentation: サンジエゴ、米国
  • Year and Date: 2007-11-06
• [Presentation] Transforming growth factor-betal associates with apoE-containing high-density lipoproteins : implications for neurodegeneration (2007)
  • Author(s): Tesseur I. C. Huang Y, Corn GJ, Gong J.-S. Yanagisawa K. Michikawa M, Weisgraber, Wyss-Coray T.
  • Organizer: 北米神経科学会
  • Place of Presentation: サンジエゴ、米国
  • Year and Date: 2007-11-06
• [Presentation] A ganglioside-induced soluble Abeta assembly causes neuronal death through NGF receptors (2007)
  • Author(s): Yamamoto N, Matsubara E, Maeda S, Minagawa H, Takeshita A. Michikawa M, Yanagisawa K
  • Organizer: 北米神経科学会
  • Place of Presentation: サンジエゴ、米国
  • Year and Date: 2007-11-05
• [Presentation] Characterization of therapeutic antibody against Aβ oligomers for Alzheimer's disease (2007)
  • Author(s): H. Sun, Y. Okamoto, T. Kawarabayashi, T. Yokoseki M. Shibata, M. Morishimas, Y. Saito, S. Murayama, Y. Ihara, M. Shoji M. M Michikawa, E. Matsubara
  • Organizer: 北米神経科学会
  • Place of Presentation: サンジエゴ、米国
  • Year and Date: 2007-11-05
• [Presentation] Apolipoprotein E-isoform-specific modulation of cholesterol metabolism in neurons (2007)
  • Author(s): Michikawa M.
  • Organizer: 日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-12
• [Presentation] Isoform-dependnent effect of apolipoprotein E on cholesterol efflux. (2007)
  • Author(s): Minagawa H, Gong J-S, Nakamura T, Zou K, Lund-Katz S, Phillips M, Saito H, Michikawa M
  • Organizer: 日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-11