2009 Fiscal Year Annual Research Report
脳神経系に機能する植物アルカロイド類の探策・不斉全合成・医薬化学
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19310137
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
高山 廣光 Chiba University, 大学院・薬学研究院, 教授 (90171561)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀江 俊治 城西国際大学, 薬学部, 教授 (50209285)
北島 満里子 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (60195261)
小暮 紀行 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (80396689)
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| Keywords | 鎮痛薬 / 脳機能改善薬 / アルカロイド / 成分探索 / 全合成 / 構造活性相関 / リコポジウム / オピオイド |
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| Research Abstract |
脳機能、特に記憶と痛みに関与する天然有機化合物の探索、化学合成およびそれらの医薬化学研究を実施し、新規な認知症改善薬とオピオイド性鎮痛薬の創製のため、下記の点に取り組んだ。
1.脳機能に関与する天然物の探索:ミソハギ科Heimia salicifoliaの成分探索を実施し、新規11種を含む21種のアルカロイドを単離構造決定した。この中に、カンナビノイド受容体あるいはオピオイド受容体に作用する化合物を見出した。
2.AChエステラーゼ阻害活性およびオピオイド性鎮痛活性を有する天然物の不斉全合成研究:リコポジウムアルカロイドのLycoposerramine-Cと3量型インドールアルカロイドPsychotrimineの不斉全合成を達成できた。オピオイド作用を有するコリナンテ型インドールアルカロイドの合成鍵中間体の合成に成功した。
3.オピオイド性鎮痛アルカロイドの医薬化学研究:モルヒネとは基本骨格が全く異なる新しいタイプの鎮痛性インドールアルカロイド7-Hydroxymitragynineをリードとして各種誘導体を合成し、活性の更なる向上とin vitro, in vivoでの作用を評価した。鎮痛活性、バイオアベイラビリティー共に優れた化合物を見出したが、本誘導体は、ラットにおける肝代謝安定性に欠けることが判明した。この点を克服するために、代謝安定性を有した誘導体(重水素化誘導体など)の設計と合成を行った。現在これら化合物の評価を実施しており、今後、鎮痛薬開発候補化合物の創製を図る.
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