2007 Fiscal Year Annual Research Report

細胞増殖因子受容体のエンドソームにおける選別輪送制御とシグナル伝達

Research Project

Project/Area Number	19370050
Research Institution	Tokyo Institute of Technology
Principal Investigator	喜多村直実 Tokyo Institute of Technology, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (80107424)
Keywords	細胞増殖因子受容体 / エンドソーム / 選別輸送 / シグナル伝達 / Hrs / ERK / 脱ユビキチン化酵素UBPY / ミオシン重鎖9
Research Abstract	細胞増殖因子が受容体に結合すると受容体が活性化され、さらに受容体を介して種々のシグナル伝達経路が活性化される。また増殖因子が受容体に結合すると、両者は内在化してまず初期エンドソームに運ばれ、その後リソソームに選別輸送され分解される。この選別輸送によりシグナル伝達が停止すると考えられている。本研究では、増殖因子受容体のエンドソームでの選別輸送の制御がどのように受容体を介するシグナル伝達の制御に関わっているかを解析し、以下の結果を得た。 1. Hrsは増殖因子受容体のエンドソームでの選別輸送制御に重要な役割を果している。Hrsを過剰発現したHepG2細胞では、HGF刺激した時にHGF受容体の分解が遅延した。またこの時のERKの活性化が高レベルで持続した。これらの結果は、受容体のエンドソームでの選別輸送の制御がシグナル伝達制御に密接に関係していることを示唆している。 2. UBPYノックアウトマウスは胎生致死である。ノックアウトマウスの胎児の細胞を培養して調べたところ、初期エンドソームが凝集・肥大化し、そこにユビキチン化蛋白質が蓄積していた。また細胞の増殖が、野生型細胞に比べ遅れていた。これらの結果は、UBPYはエンドソームの機能維持に重要な役割を果し、細胞増殖に必要な増殖因子受容体の選別輸送とシグナル伝達を制御していることを示唆している。 3. Hrsに結合する蛋白質であるミオシン重鎖9(MYH9)について解析し、まずMYH9はHrsのVHSドメインを介して結合することを明らかにした。またMYH9はEGF受容体やHGF受容体などの増殖因子受容体と結合することがわかった。さらにMYH9とEGF受容体との結合はEGF刺激により解離した。これらの結果は、MYH9はエンドサイトーシスした増殖因子受容体をエンドソーム上のHrsに導く役割をもち、受容体の選別輸送を制御していることを示唆している。