2008 Fiscal Year Annual Research Report
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19390014
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
柳澤 純 University of Tsukuba, 大学院・生命環境科学研究科, 教授 (50301114)
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| Keywords | ユビキチン / 核内レセプター / 蛋白質分解 / 転写制御 / クロマチン構造 |
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| Research Abstract |
核内レセプターの1つである、ビタミンDレセプター(VDR)がTGFβ経路の細胞内メッセンジャーであるSmadと結合し、TGFβシグナルを1a,25依存的に抑制させた。その結果、Smadの標的遺伝子であるPAI-1のmRNA量を減少させることを明らかにした。さらに、1a,25はVDR依存的に、大腸癌細胞の転移・浸潤能を抑制することを明らかにした。
また、エストロゲンレセプター(ER)のリガンドがERβを介して転写因子KLF5の転写を制御することを見出した。ERリガンドのうちの1つである、ICI 182,780(ICI)によりKLF5による転写は活性化され、エストロゲン(E2)により抑制された。次に、KLF5の標的遺伝子の探索をおこなった結果、アポトーシス誘導転写因子であるFOXO1を同定した。ICIによりFOXO1のmRNA量は増加し、E2により減少することが明らかとなった。このFOXO1のmRNA量の増加は、ERβを介したCBPのリクルートによるものであり、減少は、ERβを介した分解によるものであることを明らかにした。この分解にはWWP1が関与することを明らかにした。ERβ、KLF5とWWP1は3者複合体を形成し、この複合体の割合がE2依存的に増加することで、KLF5のユビキチン化量が増加し、E2依存的に分解が誘導されることを明らかにした。次に、担癌マウスモデルを用いた実験により、KLF5は前立腺癌の腫瘍形成に対して抑制的に働くことを明らかにした。さらに、E2は前立腺癌の腫瘍形成を促進し、ICIは抑制することが明らかになった。このERリガンドによる制御は、ERβとKLF5を介していることをRNAiの実験により明らかにした。また、E2添加時の腫瘍においてKLF5のタンパク質量が減少していたことから、このE2による前立腺癌の腫瘍形成亢進はERβを介した、KLF5の分解によるものであることが明らかになった。
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[Journal Article] Estrogen inhibits TGF-{beta} signaling by promoting Smad2/3 degradation2010
Author(s)
Ito I, Hanyu A, Wayama M, Goto N, Katsuno Y, Kawasaki S, Nakajima Y, Kajiro M, Komatsu Y, Fujimura A, Hirota R, Murayama A, Kimura K, Imamura T, Yanagisawa J.
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Journal Title
The Journal of biological chemistry (In press)
Peer Reviewed
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[Journal Article] The chromosomal association of condensin II is regulated by a noncatalytic function-of PP2A2009
Author(s)
Takemoto A, Maeshima K, Ikehara T, Yamaguchi K, Murayama A, Imamura S, Imamoto N, Yokoyama S, Hirano T, Watanabe Y, Hanaoka F, Yanagisawa J, Kimura K.
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Journal Title
Nature Structural & Molecular Biology 16
Pages: 1302-1308
Peer Reviewed
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[Journal Article] The ubiquitin ligase CHIP acts as an upstream regulator of oncogenic pathways2009
Author(s)
Kajiro M, Hirota R, Nakajima Y, Kawanowa K, So-ma K, Ito I, Yamaguchi Y, Ohie S, Kobayashi Y, Seino Y, Kawano M, Kawabe YI, Takei H, Hayashi S, Kurosumi M, Murayama A, Kimura K, Yanagisawa J.
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Journal Title
Nature Cell Biol. 11
Pages: 312-319
Peer Reviewed
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[Journal Article] Kruppel-like factor 5 is essential for blastocyst development and the normal self-renewal of mouse ESCs2008
Author(s)
Ema M, Mori D, Niwa H, Hasegawa Y, Yamanaka Y, Hitoshi S, Mimura J, Kawabe Y, Hosoya T, Morita M, Shimosato D, Uchida K, Suzuki N, Yanagisawa J, Sogawa K, Rossant J, Yamamoto M, Takahashi S, Fujii-Kuriyama Y.
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Journal Title
Cell Stem Cell. 3(5)
Pages: 555-567
Peer Reviewed
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[Journal Article] Epigeneticcontrol of rDNA loci in response to intracellular energy status2008
Author(s)
Murayama A, Ohmori K, Fujimura A, Minami H, Yasuzawa-Tanaka K, Kuroda T, Oie S, Daitoku H, Okuwaki M, Nagata K, Fukamizu A, Kimura K, Simizu T, Yanagisawa J.
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Journal Title
Peer Reviewed
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