2008 Fiscal Year Annual Research Report
ゲノム創薬をめざしたMAPキナーゼシグナルの制御機構の解明
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19390024
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| Research Institution | Kinki University |
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Principal Investigator |
杉浦 麗子 Kinki University, 薬学部, 教授 (90294206)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
喜多 綾子 近畿大学, 薬学部, 助教 (00388498)
掛樋 一晃 近畿大学, 薬学部, 教授 (30101405)
村岡 修 近畿大学, 薬学部, 教授 (20142599)
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| Keywords | MAPキナーゼ / 細胞質分裂 / ゲノム薬理 / RNA結合タンバク質 / 分裂酵母モデル生物 / 分子標的治療薬 / カルシニューリン |
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| Research Abstract |
本研究は、高等生物に極めて近い細胞内情報伝達経路をもつモデル生物である分裂酵母を用いて、細胞の増殖・がん化に重要な役割をもつマップキナーゼ(MAPK)の制御因子の同定と制御機構の解明を目的とする。
本年度の成果として、MAPKであるPmk1の新たな標的分子としてmRNA結合タンパク質であるNrd1を発見した。さらに、Nrd1はCdc4 mRNAと結合し、mRNAを安定化することにより、cdc4変異体の細胞質分裂異常を回復すること、Pmk1 MAPKによりリン酸化されることにより、Nrd1のmRNA結合能力が負に制御されることを証明した。現在までPmk1 MAPKが細胞質分裂を制御することは報告されていたが、その詳細な分子メカニズムは不明であった。これらの成果は、細胞質分裂を制御する鍵となるミオシンmRNAがMAPKによるmRNA結合タンパク質のリン酸化調節により制御されるという世界で初めての発見であり、MAPキナーゼシグナル伝達経路がRNA結合タンパク質の制御を介して遺伝子発現を制御するという普遍的なメカニズムを提唱するものであり、MAPキナーゼおよびその制御因子、ならびに標的分子をターゲットとした創薬に貢献できる重要な知見である。
さらに、代表者が独自に考案したカルシニューリンとMAPKの拮抗的な関係を利用したゲノム薬理学的手法を用いて、MAPKシグナルを阻害する化合物を天然物ライブラリーからスクリーニングし、生理活性物質の分離と構造同定に成功した。今後この化合物のターゲット、作用するシグナル伝達経路を分子レベルで明らかにすることにより、高等生物の抗がん活性を有する分子標的治療薬創製における重要な知見が得られると考えられる。
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