2008 Fiscal Year Annual Research Report
多面網羅的手法による薬物誘発性の遅延性臓器障害の機序解析と予測システム
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19390037
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
山添 康 Tohoku University, 大学院・薬学研究科, 教授 (00112699)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉成 浩一 東北大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (60343399)
宮田 昌明 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (90239418)
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| Keywords | lithocholic acid / flutamide / 肝障害 / xanthine oxidase / マイクロアレイ / 脂質 |
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| Research Abstract |
薬物誘発性の遅延性臓器障害の機序解析のため、lithocholic acid(LCA)と前立腺癌治療薬のflutamideをモデル化合物とした。C57BL/6雌性マウスに混餌でLCAを摂取させ、核内受容体PXRのリガンドであるpregnenolone 16α-carbonitrile(PCN)を併用して、肝障害と脂質代謝の関連を解析した。マウス肝臓の病理組織解析よりLCA処置日数に依存して肝細胞凝固壊死と炎症性細胞浸潤の亢進が認められ、PCN併用によりそれらの速やかな軽減が認められた。肝脂質レベルはLCA処置により減少し、PCN併用で速やかに回復し、肝障害との間に密接な関連が認められた。LCA処置により減少した複数の脂肪酸合成酵素遺伝子のmRNAレベルはPCN併用によりコントロール群レベルまで増加した。また肝臓の脂肪酸合成酵素のfatty acid synthaseとフォスファチヂルコリン合成酵素のcholinphosphotransferase1活性はLCA処置で減少したが、PCN併用あるいはPCN単独投与で、コントロール群レベル以上まで増加した。これらのことより脂肪酸、リン脂質の合成促進による肝内脂質レベルの増加が肝障害を防御する可能性が示された。
前年度flutamide誘発肝障害に関与すると考えられる活性代謝物の5-amino-2-nitrobenzotrifluoride(FLU-1)N-水酸化体がFLU-1に還元されることを明らかにした。この反応はNADPH/NADH依存的に可溶性画分の酵素で進行し、GSHの存在下活性が増加した。FLU-1への還元はxanthine oxidaseの阻害剤であるallopurinol(20μM)で80%阻害され、ウシの精製xanthine oxidaseで還元活性が認められた。このFLU-1N-水酸化体のFLU-1への還元活性は高く、活性代謝物であるFLU-1N-水酸化体を解毒する主要代謝経路と考えられた。よってCYP3AやCYP1AによるFLU-1のN-水酸化とこのN-水酸化体のFLU-1への還元活性のバランスがflutamide誘発肝障害の感受性を決定することが示唆された。さらに研究によりflutamide誘発肝障害の機序の一端が解明され、flutamideによる肝障害を起こし易いヒトをあらかじめ予測出来る可能性が示された。
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