2007 Fiscal Year Annual Research Report
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19390045
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
甲斐 広文 Kumamoto University, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (30194658)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
首藤 剛 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (80333524)
スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教 (20363525)
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| Keywords | CFTR / transthyretin / calnexin / toll-like receptor / cystic fibrosis / FAP |
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| Research Abstract |
本研究は、CFおよびFAPに関するこれまでの細胞生物学的なアプローチによる基礎研究をさらに進展させるとともに、医薬品の開発へとつながる創薬ターゲット分子の発見を目指すことを目的とする。CFTRの小胞体における新規タンパク質分解選別機構にCNXがどのような形で関わるのかを明らかにする。その結果、CNXKOマウスを用いた検討により、CNXはCFTRの動態に影響を与えないことが結論づけられた。我々のFASEBJ.(2006)の研究成果に基づき、自然免疫において重要なToll-like receptorとCFTRの機能的な連関についても明らかにするために、特にCFTRがある刺激下に形質膜上で特定のproteaseで切り出された断片が核内に移行し、methyltransferaseと相互作用し、epigeneticな制御を受ける可能性について検討した。その結果、ΔF508-CFTR発現細胞において、抗CFTR-C末端抗体によってのみ認識される25kDaの断片(25kDa-CFTR断片)が、核内および細胞質内に存在し。この断片の発現量は。ΔF508-CFTRの発現量に依存して増加した。興味深いことに、25kDa-CRTR断片は、TunicamycinによってWT-CFTRを小胞体へ局在化させても生じたことから、25kDa-CRTR断片は、小胞体に局在化したCFTRにより生じた断片であることが示唆された。FAPについては、EMBOJの研究成果に基づき、アミロイド原性を有するTTR変異体が小胞体においてモノマーである場合はERADに対する感受性が高いメカニズムを解明し、FAP患者と同様なヘテロ発現系を構築し、薬物スクリーニングを開始した。
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