フォールディング病に対する新たな治療原理の確立

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390045
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 甲斐 広文 Kumamoto University, 大学院・生命科学研究科, 教授 (30194658)
• Keywords: CFTR / transthyretin / phosphatidic acid / FAP / mucin / 小胞体 / アミロイド / ENaC

Research Abstract

約70%のCF患者は変異タンパク質△F508CFTRを有し,この変異体は小胞体に蓄積し小胞体関連分解(ERAD)を受けやすい.本研究では,Bafilomycin A1感受性経路がCFTRの成熟化に必要であるとともに,phosphatidic acid代謝が小胞体から形質膜へのCFTRの輸送に重要であることを示した.CFTRの関連分子として,気道においてCFの病態を左右する上皮性Na^+チャネル(ENaC)の発現にもCRTが関与していることを明らかにした.本年度は,tet-on systemを用いて,十分生育したマウスにtetを処理し,病態を発症させることができるtransgenic miceの確立を目指した.これは,CF治療薬の開発だけでなく,老齢マウス等を用いた,COPDなどの他の呼吸器疾患の治療薬の開発研究にも有用になることは疑う余地もない.TTRに関しては,肝移植と同等の効果を有する変異TTR産生抑制薬の開発が可能であるという新規の概念を提唱した.さらに,関連の知見として,変異TTRの小胞体品質管理にBipが特異的に関わることも明らかにした.さらなる展開として,変異TTR産生抑制薬の分子設計のために劇症型FAPの変異TTRのX線構造解析を行いつつ,TTRを無毒性のタンパク質を凝集させ,アミロイド形成抑制活性を示す天然化合物も見いだし,X線構造解析により変異TTRにおける薬物結合部位も同定している。

Research Products

• [Journal Article] Modified Mild Heat Shock Modality Attenuates Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury (2010)
  • Author(s): Oba M, et al.
  • Journal Title: J Surg Res. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TLR3 induction by anticancer drugs potentiates poly I : C-induced tumor cell apoptosis (2010)
  • Author(s): Taura M, et al.
  • Journal Title: Cancer Sci. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Endoplasmic Reticulum-associated Degradation of Transthyretin Variants Is Negatively Regulated by BiP in Mammalian Cells (2009)
  • Author(s): Susuki S, et al.
  • Journal Title: J Biol Chem. 284(13) Pages: 8312-8321
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calreticulin positively regulates the expression and function of epithelial sodium channel (2009)
  • Author(s): Sugahara T, et al.
  • Journal Title: Exp Cell Res. 315(19) Pages: 3294-3300
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of the glutamic acid 54 residue in transthyretin stability and thyroxine binding (2009)
  • Author(s): Miyata M, et al.
  • Journal Title: Biochemistry 49(19) Pages: 114-123
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel combination of mild electrical stimulation and hyperthermia : general concepts and applications (2009)
  • Author(s): Kai H, et al.
  • Journal Title: Int J Hyperthermia 25(8) Pages: 655-660
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HRD1によるABCトランスポーターABCG5/8の翻訳後発現制御 (2010)
  • Author(s): 鈴木伸悟, 首藤剛, 新堀晶子, 佐藤卓史, 杉山崇, 高田龍平, 金子雅幸, Mary Ann Suico, 古賀友紹, 森野沙緒里, 鈴木洋史, 甲斐広文
  • Organizer: 日本薬学会第130回年会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター
  • Year and Date: 20100328-20100330
• [Presentation] The endoplasmic reticulum-associated degradation of transthyretin variants is negatively regulated by BiP (2009)
  • Author(s): T.Sato, S.Susuki, M.Miyata, M.Momohara, Y.Sako, M.A.Suico, T.Shuto, H.Kai
  • Organizer: Cell Stress Society International 2009
  • Place of Presentation: Sapporo, Japam
  • Year and Date: 20091006-20091009
• [Presentation] The endoplasmic reticulum-associated degradation of transthyretin variants is negatively regulated by BiP in mammalian cells (2009)
  • Author(s): T.Sato, S.Susuki, M.Miyata, M.Momohara, M.A.Suico, T.Shuto, Y.Ando, H.Kai
  • Organizer: FASEB SUMMER RESEARCH CONFER ENCES, From unfolded proteins in the endoplasmic reticulum to disease
  • Place of Presentation: Vermont, USA
  • Year and Date: 20090607-20090612
• [Remarks]
  • URL: http://molmed730.org/