2008 Fiscal Year Annual Research Report
ドーパミン関連神経精神疾患モデルにおけるtPAの動態と機能解析
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19390062
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
山田 清文 Nagoya University, 医学部附属病院, 教授 (30303639)
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| Keywords | 組織プラスミノーゲン活性化因子 / プラスミン / メタンフェタミン / 薬物依存 / ニコチン / モルヒネ / ドーパミン |
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| Research Abstract |
本研究では、統合失調症やパーキンソン病などのドーパミン(DA)関連神経精神疾患の動物モデルを作製し、その病態生理・病因に組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)-プラスミンシグナルが関与しているかどうか検討する。さらに、神経精神疾患に対する治療薬の効果や副作用にtPAが関与しているかどうかについても検討し、tPA関連分子を標的とした新しい神経精神疾患治療薬の薬理学的コンセプトの確立を目指す。平成20年度は覚せい剤精神病および発達障害動物モデルを作製し、脳内におけるtPA関連分子の動態を解析することにより、その病態生理・病因にtPA-プラスミンシグナルが関与しているかどうか検討した。
1.メタンフェタミン(METH)を連続投与した野生型マウス(覚せい剤精神病動物モデル)においては、METH誘発性DA遊離の増強とDA作動性神経系のマーカーであるチロシンヒドロキシラーゼ(TH)の減少が認められた。一方、tPA遺伝子欠損マウスではDA遊離の増強は消失したが、THタンパクの減少は野生型マウスと同程度であった。以上より、tPAは覚せい剤精神病におけるDA作動性神経系の機能亢進に関与していること、METHのDA作動性神経系に対する神経毒性には関与が少ないことが示唆された。
2.離乳直後より隔離飼育を施した長期隔離飼育マウスの学習記憶・情動の変化と海馬における遺伝子発現の変化を調べた。長期隔離飼育マウスは学習記憶障害、情動異常および海馬における神経新生の低下を示した。しかし、海馬におけるtPA遺伝子の発現には変化は認められなかった。
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