Th2サイトカインによる全く新しい気道過敏性発生機序の分子薬理学的研究

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390065
• Research Institution: Kumamoto Health Science University
• Principal Investigator: 伊東 祐之 Kumamoto Health Science University, 保健科学部, 教授 (80037506)
• Keywords: 気道 / 平滑筋 / 気道過敏性 / サイトカイン / IL-4 / IL-13 / Ca^<2+> / ミオシン軽鎖

Research Abstract

我々は、ウシ気道平滑筋包埋コラーゲンゲルの収縮がTh-2サイトカインであるIL-4及びIL-13によりそれぞれ抑制そして増強されることを発見した。このとき、いずれの場合もウシ気道平滑筋のアゴニストによる収縮時にカルシウムートランジエントそしてミオシン軽鎖のリン酸化の程度に全く変化が観察されなかった。すなわちIL-4による収縮の抑制、そしてIL-13による収縮の増強効果は気道平滑筋の収縮蛋白を介する効果ではなく、これまで知られていない全く新しい機序により発現していることを明らかにした。さらにIL-4及びIL-13処理した気道平滑筋にマトリックスメタロプロテアーゼ(間質コラゲナーゼ:MMP-1)のmRNAが有意に増大し、さらに培養上清中にMMP-1が大量に分泌された。この実験事実はMMP-1による細胞外コラゲナーゼの消化がこの収縮能変化の原因であることを強く示唆している。そこでMMP-1の関与を検討する目的で、1) MMP-1、2)MMP-1の阻害薬(Galardin)、3)MMP-1の阻害抗体の収縮能及び構造に及ぼす効果を検討した。その結果MMP-1処理により、低濃度では収縮の増強効果、そして高濃度では収縮の抑制減少が観察された。またMMP-1の阻害薬(Galardin)そしてMMP-1の阻害抗体はIL-4及びIL-13のウシ気道平滑筋包埋コラーゲンゲルの収縮と形態に及ぼす効果を効果を完全に抑制した。これらの実験結果はTh-2サイトカインであるIL-4とIL-13はMMP-1の産生を刺激し、その結果気道平滑筋の収縮能を調節していること、すなわち、気道過敏性の発生期序にMMP-1が関与していることを世界で初めて明らかにした。
これらの実験結果は基礎医学のみならず臨床医学にも大きなインパクトを与える。すなわち難治性喘息の治療に新規治療薬が開発可能であることを示している。本研究成果はすでにThe Jounal of Immunology, 2008, 180: 4191-4199に公表した。

Research Products

• [Journal Article] Gastric relaxation induced by electrical and chemical stimulation of the area postrema (2009)
  • Author(s): Kawachi, M., Hori, N., Takei, M., Kurimoto, T., Akaike, N., Ito, Y
  • Journal Title: General Physiology & Biophysics 27 Pages: 243-252
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential effects of divalent cations on spontaneous and evoked glycine release from spinal interneurons. (2009)
  • Author(s): Maeda, M., Tanaka, E., Shoudai, K., Nonaka, K., Ito, Y., Akaike, N.
  • Journal Title: Journal of Neurophysiology 101 Pages: 1103-1113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] responses of large neostriatal interneurons in histamine H1 and H2receptor knock-out mice (2009)
  • Author(s): Ogawa, S., Yanai, K., Watanabe, T., Wang, ZM., Akaike, H., Ito, Y., Akaike, N
  • Journal Title: Brain Research Bulletin 78 Pages: 189-194
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synergistic Activation of Vascular TRPC6 Channel by Receptor and Mechanical Stimulation via Phospholipase C/Diacylglycerol and Phospholipase A2/{omega}-Hydroxylase/ 20-HETE Pathways. (2009)
  • Author(s): Inoue, R, Jensen, LJ, Jian Z, Shi J, Hai L, Lurie AI, Henriksen FH, Salmonsson M, Morita H, Kawarabayashi Y, Mori M, Mori Y, Ito Y.
  • Journal Title: Circ Res 14 (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual modulation of airway amooth muscle contraction by Th2 cytokines via matrix metalloproteinase-1 production (2008)
  • Author(s): Ohta Y, Hayashi M, Kanemaru T, Abe K, Ito Y, Oike M
  • Journal Title: The Journal of Immunology 180 Pages: 4191-4199
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quantitative analysis of toxin extracts from various tissues of wild and cultured puffer fish by an electrophysiological method (2008)
  • Author(s): Sasaki, K, Takayama, Y Tahara T, Anraku, K, Ito Y, Akaike N
  • Journal Title: Toxicon 51 Pages: 606-614
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of L-and T-type calcium channels in local and remote calcium responses in rat mesenteric terminal arterioles (2008)
  • Author(s): Braunstein, TH., Inoue, R., Crebbs, L., Oke, M., Ito, Y., Holstein-Eathlou, NH., Jensen, Lj
  • Journal Title: Vascular Research 46 (2) Pages: 138-151
  • Peer Reviewed
• [Presentation] New aspect of Purinergic Regulation in Cerebral Artery Myocyte (2009)
  • Author(s): Hiromitsu Morita^1, Megumi Sugihara^<1, 2>, Yushi Ito^3, Masato Hirata^2, Kihachiro Abe^1
  • Organizer: International Stroke Conference
  • Place of Presentation: San Diego, CA, USA
  • Year and Date: 20090200
• [Presentation] EGF receptor regulates volume-regulated anion channel in squamous cell carcinoma cells of HST-1 and A431 (2009)
  • Author(s): Megumi Sugihara^<1, 2>, Miho Matsuda^2, Ryosuke Inoue^1, Yushi Ito^3, Kihachiro Abe^1, Masato Hirata^2, Hiromitsu Morita^1
  • Organizer: 第82回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市
  • Year and Date: 20090200
• [Presentation] The 8th Congress of the Federation of Asian and Oceania Physiological Societies Pusan Chorea (2009)
  • Author(s): Hironari Akaike, II-Sung Jang, Nobuaki Hori, Satio Ogawa, Norio Akaike, Yushi Ito.
  • Organizer: 第60回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 宮崎県
  • Year and Date: 20090116-20090118
• [Presentation] 血管平滑筋におけるP2Xヘテロ複合体の機能的発現 (2008)
  • Author(s): 杉原恵美^<1, 2>, 森田浩光^2, 伊東祐之^3, 松田美穂^1, 安部喜八郎^2, 平田雅人^1
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会総会合同大会
  • Place of Presentation: 兵庫県神戸市
  • Year and Date: 20081200
• [Presentation] activates P2X receptor and regulate vascular tone in rat arterial smooth muscle (2008)
  • Author(s): Megumi Sugihara^<1, 2>, Miho Matsuda^2, Shunichi Kajioka^3, Masato Hirata^2, Kihachiro Abe^1, Yushi Ito^4, Hiromitsu Morita^1
  • Organizer: Vascular & Smooth Muscle Physiology
  • Place of Presentation: London, UK
  • Year and Date: 20081200