2009 Fiscal Year Annual Research Report
シトリン欠損症の分子遺伝学と多彩な病態発症に関わる遺伝要因と環境要因の探索
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19390096
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
小林 圭子 Kagoshima University, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (70108869)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯島 幹雄 鹿児島大学, 大学院・歯学総合研究科, 助教 (00305111)
佐伯 武頼 徳島文理大学, 健康科学研究所, 教授 (10056070)
中河 志朗 鹿児島大学, 大学院・歯学総合研究科, 教授 (70073666)
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| Keywords | citrin / SLC25A13 / 成人発症II型シトルリン血症(CTLN2) / 胆汁うっ滞性新生児肝炎(NICCD) / aspartate-glutamate carrier / NADH shuttle / malate-aspartate shuttle / glycerophosphate shuttle |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、多彩な病態像を示すcitrin欠損症を分子遺伝学的に診断し、CTLN2と肝癌に焦点をあてた病態発症の分子機構と要因を明らかにし、治療・予防法の開発に応用することである。本年度の研究成果を以下に列挙する。
(1) Citrin欠損症の診断:これまでに、57種のSLC25A13変異・塩基変化を同定し、国内外の多数のcitrin欠損症(日本人442例、中国人99例、韓国人16例、ベトナム人23例、マレーシア人8例、タイ人2例、白人・ユダヤ人・パキスタン人・イスラエル人など14例)を分子遺伝学的に診断した。
(2) SLC25A13変異頻度検索:東南アジア人症例では共通して変異851del4が高頻度に存在した。さらに興味あることに、日本人症例で見いだしたretrotransposal insertion(IVS16ins3kb)変異が、中国・韓国・マレーシア人症例でも比較的高頻度に検出された。
(3) 病態像の把握と病態発症に関わる環境要因の検討:大部分のNICCD症例では、生後6ヶ月までに異常検査値は正常化するが、2%(5例/255例)のNICCD症例では、生後10ヶ月前後で肝移植手術を受けるほど重篤な症状を呈した。しかし、重症化の要因は明らかでなく、今後の課題である。
(4) Citrin欠損による肝癌発症機構の解析:4種のマウス(wild-type、citrin-KO、mGPDH-KO、double : citrin/mGPDH-KO)に鉄過剰食を与えて約10ヶ月間経過観察したところ、3群のマウスの体重は35g前後であったのに対して、double-KOマウスでは10gと体重増加が見られなかった。しかし、4群のマウス間で血中TG、ALP、AST、ALTレベルなどに大きな違いはなく、citrin欠損において鉄負荷で肝癌発症に至るという結果は得られず、さらなる解析を必要とした。
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