2007 Fiscal Year Annual Research Report
Runx転写因子機能不全による免疫疾患の発症機序の解明
| Project/Area Number |
19390118
|
|---|
| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
|---|
Principal Investigator |
谷内 一郎 The Institute of Physical and Chemical Research, 免疫転写制御研究チーム, チームリーダー (20284573)
|
|---|
| Keywords | アレルギー / マウスモデル / Tリンパ球 / インターロイキン-4 / Th1 / Th2細胞 / Runx転写因子 / IL-4サイレンサー |
|---|
| Research Abstract |
病原体による感染を契機とした免疫応答では、ヘルパーT細胞は機能の異なる細胞群に分化するが、インターフェロン-ガンマ(IFN-g)を産生するTh1細胞とインターロイキン-4(IL-4)を産生するTh2細胞に大別される。Th1細胞/Th2細胞の分化バランスは、免疫応答の調節に非常に重要であり、その破綻は感染症、自己免疫疾患、アレルギーなどの免疫疾患の発症に深く関与する。特にIL-4の過剰産生はアレルギー疾患の発症を誘発する。しかしながら、これまでTh1細胞でIL-4が産生されないメカニズムは不明あった。
我々は、免疫応答の制御におけるRunx転写因子複合体の機能解析を本研究課題の主要目的とし研究を実施し、遺伝子操作技術を使ってRunx3及びCbfb遺伝子をT細胞特異的に破壊したマウスを作製した。これらTリンパ球でRunx転写因子の機能を欠損したマウスは、血清IgEの高値と肺への細胞浸潤といったヒトの喘息とよく似た症状を呈するアレルギー疾患を自然発症した。更なる解析により、Runx転写因子の欠損によりIL-4を産生しないはずのTh1細胞からもIL-4が産生されていることを明らかにした。次に、その分子機構として、Runx転写因子がIL-4遺伝子座下流に存在するIL-4サイレンサー領域に結合することがIL-4サイレンサーの機能発現に重要であること、Th2細胞ではGata-3転写因子の発現によりRunx転写因子のIL-4サイレンサーへの結合が阻害されることがIL-4産生に重要であることを明らかにした。
このようなアレルギー疾患モデルマウスの樹立とアレルギー疾患の新しい発症機序の解明は、今後アレルギー疾患の更なる病態解明や新たな治療薬の開発に繋がるという研究成果といえ、米国の科学雑誌『The Journal of Experimental Medicine』に発表した。
|
