微生物認識機構・エフェクター分子産生の制御による炎症性腸疾患治療法の開発

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390194
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 高後 裕 Asahikawa Medical College, 医学部, 教授 (10133183)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 蘆田 知史 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (50261409) ; 藤谷 幹浩 旭川医科大学, 医学部, 講師 (80322915) ; 大竹 孝明 旭川医科大学, 医学部, 助教 (10359490) ; 前本 篤男 旭川医科大学, 医学部, 特任講師 (40400113) ; 田邊 裕貴 旭川医科大学, 医学部, 特任助教 (50396363)
• Keywords: Human defensin / OCTN / Bacillus subtilis / 炎症性腸疾患 / Competence and sporulation factor / 自然免疫

Research Abstract

本年度の研究成果を目的別に示す.
(1)腸管上皮の微生物認識機構
炎症性腸疾患患者から採取した組織を用い,OCTN2蛋白発現をwestern blotsにて検討した結果,活動期の患者では発現が増加していたことが明らかとなった.すなわち,本トランスポーターは腸管炎症によって機能を変化させることが示唆された.また,Bacillus subtilis菌由来ペプチドCompetence and sporulation factorがOCTN2を介して腸管上皮細胞に取り込まれ,p38MAPKやAktシグナル系を活性化し,Heat shock proteinを誘導して,抗酸化作用を発揮することを明らかにした.この研究成果の一部は英文誌Cell Host & Microbe(1;299-308,2007)に公表した.
(2)パネート細胞に代表されるエフェクター細胞による抗菌物質の産生・分泌機構
Human defensin 5(HD-5)の特異的抗血清を作成し,クローン病患者の陰窩におけるHD-5の発現を検討した.その結果,通常ではtrypsinによりproHD-5からmature HD-5が形成されるのに対し,本疾患患者のHD-5はtrypsinにより分解されてしまうことが明らかとなった.すなわち,クローン病患者における自然免疫異常に,HD-5の構造異常が関与すると考えられ,この成果の一部をBiochem Biophys Res Commun(358;349-355,2007)に公表した.
(3)抗菌物質の産生・分泌を促進・抑制する調節機構
経口投与で消化管内においてtypsin抵抗性の殺菌活性を有するrecommbinant HD5の作成が可能となり,Preliminaryな検討によりマウスDSS腸炎やIL-10欠損マウス腸炎に対する治療効果が認められた.現在も,種々の腸炎モデルにおける治療効果について検討中である.

Research Products

• [Journal Article] Denatured human alpha-defensin attenuates the bactericidal activity and the stability against enzymatic digestion. (2007)
  • Author(s): Tanabe H, Ayabe T, Maemoto A, Ishikawa C, Inaba Y, Sato R, Moriichi K, Okamoto K, Watari J, Kono T, Ashida T, Kohgo Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 358(1) Pages: 349-55
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Bacillus subtilis quorum-sensing molecule CSF contributes to intestinal homeostasis via OCTN2, a host cell membrane transporter. (2007)
  • Author(s): Fujiya M, Musch MW, Nakagawa Y, Hu S, Alverdy J, Kohgo Y, Schneewind O, Jabri B, Chang EB.
  • Journal Title: Cell Host Microbe. 1(4) Pages: 299-308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunolocalization of a Novel Collectin CL-K1 in Murine Tissues.
  • Author(s): Motomura W, Yoshizaki T, Ohtani K, Okumura T, Fukuda M, Fukuzawa J, Mori K, Jang SJ, Nomura N, Yoshida I, Suzuki Y, Kohgo Y, Wakamiya N.
  • Journal Title: J Histochem Cytochem (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Disruption of innate immunity in Crohn's disease (2007)
  • Author(s): Atsuo Maemoto, Hiroki Tanabe, Yuhei Inaba, Takahiro Ito, Toshifumi Ashida, Tokiyoshi Ayabe, Yutaka Kohgo
  • Organizer: 13th International Congress of Micosal Immunology 2007
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 20070711-12
• [Presentation] Human enteric defensin induces acquired immunity through activation processing (2007)
  • Author(s): Hiroki Tanabe, Atsuo Maemoto, Tokiyoshi Ayabe, Toru Kono, Jiro Watari, Toshifumi Ashida, Yutaka Kogo
  • Organizer: 13th International Congress of Mucosal Immunology 2007
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 20070711-12