消化管における炎症から発癌への分子機構の解明

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390205
• Research Institution: The Institute for Adult Diseases, Asahi Life Foundation
• Principal Investigator: 前田 愼 The Institute for Adult Diseases, Asahi Life Foundation, 教授 (40415956)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柳内 綾子 財団法人朝日生命成人病研究所, 准教授 (10415961)
• Keywords: NF-κB / 発がん / 消化管 / 動物モデル

Research Abstract

1.胃特異的IKKβノックアウトマウスにおける発がんモデルNF-κB活性化経路の重要なキナーゼIKKβK0マウスは胎生致死である。そこで胃特異的K0マウスを作成するため、Universtiy of Pennsylvaniaより供与されたFoxa3-cre Tgを用いてIKKβ-floxedマウスと交配し胃特異的IKKβK0マウスを作成した。これらのマウスにおいて発癌剤であるN-nitrosoureaを投与し、発がんに対する影響を検討した。その結果、腫瘍が抑制されることが明らかとなった。メカニズムとしてIKKβるDNAダメージシグナルの低下とアポトーシスの抑制によることが明らかとなった。2.JNK1ノックアウトマウスにおける発がんモデルJNK1ノックアウトマウスをもちいてN-nitrosoureaを投与し、腫瘍を観察すると、腫瘍数、大きさともに抑制された。そのメカニズムとして、In vitroの検討ったところ細胞の不死化および増殖の過程に活性酸素の活性化を介するJNK1の活性化が重要でことが明らかとなった。3.大腸癌における恒常的NF-κB活性化とその阻害による分子標的の可能性の検討日常診療として行っている大腸検査、治療において摘出された標本を用いて、NF-κB活を検討し、約30%の症例で恒常的な活性化が観察された。さらに、大腸がん細胞株を用い、上記同様の検討を行ったところ約50%の細胞において活性化が観察された。恒常的NF-κB活性化のする細胞株を用いてIKK複合体の重要な調節蛋白であるIKKgammaをターゲットとしたノックダ細胞を作成し、つぎに作成した細胞株をIn vitroにおいて細胞増殖能、浸潤能、細胞死の程度などについて検討を行う。また、制御される下流の因子の変化を検討するためアレイなどを用いた網な遺伝子の発現変化について検討した。1.胃特異的IKKβノックアウトマウスにおける発がんモデルNF-κB活性化経路の重要なキナーゼIKKβ K0マウスは胎生致死である。そこで胃特異的K0マウスを作成するため、Universtiy of Pennsylvaniaより供与されたFoxa3-cre Tgを用いてIKKβ-floxedマウスと交配し胃特異的IKKβ K0マウスを作成した。これらのマウスにおいて発癌剤であるN-nitrosoureaを投与し、発がんに対する影響を検討した。その結果、腫瘍が抑制されることが明らかとなった。メカニズムとしてIKKβるDNAダメージシグナルの低下とアポトーシスの抑制によることが明らかとなった。2.JNK1ノックアウトマウスにおける発がんモデルJNK1ノックアウトマウスをもちいてN-nitrosoureaを投与し、腫瘍を観察すると、腫瘍数、大きさともに抑制された。そのメカニズムとして、In vitroの検討ったところ細胞の不死化および増殖の過程に活性酸素の活性化を介するJNK1の活性化が重要でことが明らかとなった。3.大腸癌における恒常的NF-κB活性化とその阻害による分子標的の可能性の検討日常診療として行っている大腸検査、治療において摘出された標本を用いて、NF-κB活を検討し、約30%の症例で恒常的な活性化が観察された。さらに、大腸がん細胞株を用い、上記同様の検討を行ったところ約50%の細胞において活性化が観察された。恒常的NF-κB活性化のする細胞株を用いてIKK複合体の重要な調節蛋白であるIKKgammaをターゲットとしたノックダ細胞を作成し、つぎに作成した細胞株をIn vitroにおいて細胞増殖能、浸潤能、細胞死の程度などについて検討を行う。また、制御される下流の因子の変化を検討するためアレイなどを用いた網な遺伝子の発現変化について検討した。

Research Products

• [Journal Article] Constitutive NF-κB activation in colorectal carcinoma plays a key role in angiogenesis, promoting tumor growth (2009)
  • Author(s): Sakamoto K, Maeda S, Hikiba Y, Nakagawa H, Hayakawa Y, Shibata Y, Yanai A, Ogura K, Omata M.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research 15 Pages: 2248-58
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deletion of ASK1 attenuates acetaminophen-induced liver injury by inhibiting JNK activation (2008)
  • Author(s): Nakagawa H, Maeda S, Hikiba Y, Ohmae T, Shibata W, Yanai A, Sakamoto K, Ogura K, Noguchi T, Karin M, Ichijo H, Omata M.
  • Journal Title: Gastroenterology 135 Pages: 1311-21
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] c-Jun NH2-terminal kinase 1 is a critical regulator for the development of gastric cancer in mice (2008)
  • Author(s): Shibata W, Maeda S, Hikiba Y, Yanai A, Sakamoto K, Nakagawa H, Ogura K, Karin M, Omata M.
  • Journal Title: Cancer Research 68 Pages: 5031-39
  • Peer Reviewed
• [Presentation] c-Jun NH2-terminal kinase 1 is a criticalregulator for the development of chemical-induced gastric cancer in mice (2008)
  • Author(s): Maeda S, Shibata W, Hikiba Y, Yanai A, Sakamoto 1 K, Nakagawa H, Ogura K, Karin M, Omata M.
  • Organizer: Digestive Disease Week
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 20080500