新たな分子病因の解明に基づく心筋症と心不全病態の治療戦略に関する研究

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390208
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 木村 彰方 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• Keywords: 心筋症 / CARP / ミオパラジン / Z帯 / ミオシン脱リン酸化酵素 / M21 / カルシウム感受性 / 原因遺伝子変異

Research Abstract

心筋症の分子病因と病態形成機構の解明とそれに立脚した治療戦略の開発を目的とした。(1)Z帯-I帯構成要素間の機能連関と心筋ストレッチ反応機構:肥大型心筋症および拡張型心筋症の原因遺伝子としてCARP変異を同定した。CARPは心筋ストレッチ時に細胞質から核内に移行することが知られているが、肥大型心筋症関連変異を有するCARPはラット心筋細胞に導入すると定常状態でも核内に移行した。一方、拡張型心筋症関連変異を有するCARPは細胞内局在異常を呈さなかったが、C2C12細胞に導入すると、ストレッチ反応に関連する遺伝子群の発現変化をもたらした。一方、心筋症患者に見出されたMYPN遺伝子ミスセンス変異の機能解析を実施したところ、肥大型心筋症関連変異はCARPとの結合性を増強し、拡張型心筋症関連変異はこれを減少した。(2)ミオシン軽鎖のリン酸化に着目した心筋収縮のCa感受性制御機構の解明と制御:ミオシン脱リン酸化酵素は触媒サブユニット-M110/M130(活性化サブユニット)-M20/M21(抑制化サブユニット)の複合体である。M21にはC末構造が異なるM21-AとM21-Bがあるが、M21-AはM110に結合し、M110のリン酸化を制御することを見出した。一方、M21-BはM130に結合するが、M130のリン酸化には影響しなかった。また、M21-A高発現マウスでは、M110のリン酸化が亢進していること、心筋収縮のCa感受性が亢進していることを明らかにした。(3)新規心筋症原因遺伝子の同定:Z帯ないしI帯構成要素の遺伝子を候補として、これまでに収集した心筋症患者のうち既知の原因遺伝子に変異が見出されていない集団を対象に遺伝子変異を検索した結果、Z帯構成要素遺伝子に心筋症特異的変異を2種同定した。(4)動物モデルを用いた心筋症発症予防戦略:拡張型心筋症モデルマウスであるラミン変異ノックインマウスを用いて、カルシウム増感剤を投与することで心筋症発症を遅延することが可能であることを示した。

Research Products

• [Journal Article] A novel protein found in the I bands of myofibrils is produced by alternative splicing of the DLST gene (2010)
  • Author(s): Matuda S, Arimura T, Kimura A, Takekura H, Ohta S, Nakano K
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta 1800 Pages: 31-39
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improvement of left ventricular dysfunction and of survival prognosis of dilated cardiomyopathy by administration of calcium sensitizer SCH00013 in a mouse model (2010)
  • Author(s): Arimura T, Sato R, Machida N, Bando H, Zhang DY, Morimoto S, Tanaka R, Yamane Y, Bonne G, Kimura A
  • Journal Title: J Am Coil Cardiol 55 Pages: 1503-1505
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular basis of hereditary cardiomyopathy : abnormalities in calcium sensitivity, stretch response, stress response and beyond (2010)
  • Author(s): Kimura A
  • Journal Title: J Hum Genet 55 Pages: 81-90
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A global in vivo Drosophila RNAi screen identifies NOT3 as a conserved regulator of heart function (2010)
  • Author(s): Neelyl GG, Kuba K, Cammarato A, Isobe K, Amann S, Zhang L, Murata M, Elmen L, Gupta V, Arora S, Sarangi R, Dan D, Fujisawa S, Usami T, Xia CP, Keene AC, Alayari NA, Yamakawa H, Elling U, Berger C, Novatchkova M, Koglgruber R, Fukuda K, Nishina H, Isobe M, Pospisilik JA, Imai Y, Pfeufer A, Hicks A, Pramstaller PP, Subramaniam S, Kimura A, Ocorr K, Bodmer R, Penninger JM
  • Journal Title: Cell (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired binding of ZASP/Cypher with phosphoglucomutase 1 is associated with dilated cardiomyopathy (2009)
  • Author(s): Arimura T, Inagaki N, Hayashi T, Shichi D, Sato A, Hinohara K, Vatta M, Towbin JA, Chikamori T, Yamashina A, Kimura A
  • Journal Title: Cardiovasc Res 83 Pages: 80-88
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ANKRD-the gene encoding cardiac ankyrin repeat protein-is a novel dilated cardiomyopathy gene (2009)
  • Author(s): Moulik M, Vatta M, Witt SH, Alora AM, Murphy RT, McKenna WJ, Boriek A, Oka K, Labeit S, Bowles NE, Arimura T, Kimura A, Towbin JA
  • Journal Title: J Am Coll Cardiol 54 Pages: 325-333
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiac ankyrin repeat protein gene(ANKRD1)mutations in hypertrophic cardiomyopathy (2009)
  • Author(s): Arimura T, Bos MJ, Sato A, Kubo T, Okamoto H, Nishi H, Harada H, Koga Y, Moulik M, Doi YL, Towbin JA, Ackerman MJ, Kimura A
  • Journal Title: J Am Coll Cardiol 54 Pages: 334-342
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Improvement of Left Ventricular Dysfunction and Survival Prognosis of Dilated Cardiomyopathy by Administration of a Novel Calcium Sensitizer in a Mouse Model. (2009)
  • Author(s): 有村卓朗, 木村彰方
  • Organizer: 12th Cardiovascular Genomics and Atherosclerosis Symposium
  • Place of Presentation: ソウル(韓国)
  • Year and Date: 2009-10-17
• [Presentation] テストステロンはラミンA/C遺伝子変異LmnaH222P/H222Pマウスにおける拡張型心筋症を増悪させる (2009)
  • Author(s): 有村卓朗, 木村彰方
  • Organizer: 第54回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-24