自律神経による心機能制御の分子メカニズム

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390217
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 石川 義弘 Yokohama City University, 医学研究科, 教授 (40305470)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 元彦 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (40292122) ; 奥村 敏 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (60233475) ; 南沢 享 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (40257332)
• Keywords: 自律神経 / カテコラミン / 心臓 / cAMP / 心不全 / ダウンレギュレーション

Research Abstract

我々のこれまでの研究結果から、心臓型アデニル酸シクラーゼは末梢組織では心臓に選択的に発現すること、同酵素サブタイプの欠損によっても心機能の低下は見られないこと、しかるに圧負荷状態においては心機能維持に貢献することなどがわかっている。そこで慢性カテコラミン負荷状態における心機能の変化および心筋生存性に、同サブタイプの果たす役割を検討した。すでに予備実験の結果から、慢性カテコラミン負荷時においても、通常のマウスに見られる心機能低下がみられず、心筋細胞の生存性が保たれている可能性がある。この理由として、cAMPシグナル系のダウンレギュレーションメカニズムないし心筋細胞内のAkt等を中心とする細胞保護シグナルに心臓型サブタイプが役割を果たしている可能性がある。
1.cAMPシグナルのダウンレギュレーション
cAMPシグナルのダウンレギュレーションは過剰なカテコラミンシグナルに対する防御反応の一種であり、受容体レベルでの制御を中心とし、標的酵素レベルでの変化はすくないとされていた。心臓型アデニル酸シクラーゼ欠損動物の所見から、標的酵素レベルの変化が、心臓型については見られる可能性があり、心臓型欠損モデルと、過大発現モデルとの比較によって、心臓のカテコラミンシグナルのダウンレギュレーションにおけるアデニル酸シクラーゼサブタイプの果たす役割を実証した。
2.心筋細胞の生存性
Aktシグナルの調節は、細胞保護作用と関連するとされるが、cAMPシグナル自体がAkt系の調節に関与している可能性がある。そこで慢性カテコラミン負荷実験において、心臓型アデニル酸シクラーゼ欠損および過大発現モデルにおいて、それぞれどのようなAkt系のシグナル制御の上下変動が起こることを示した。
3.心臓型アデニル酸シクラーゼの薬物制御
これまでに解析された薬物以外に、心臓型アデニル酸シクラーゼの活性調節が可能な薬剤を検討した。

Research Products

• [Journal Article] Developmental changes in gene expression of Epac and its upregulation in myocardial hypertrophy. (2007)
  • Author(s): Ulucan C, Wang X, Baljinnyam E, Bai Y-Z, Okumura S, Sato M, Minamisawa S, Hirotani S, and Ishikawa Y
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 293 Pages: H1662-1672
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dopamine induces apoptosis in young, but not in neonatal, neurons via Ca(2+)-dependent signal. (2007)
  • Author(s): Iwatsubo K, Suzuki S, Li C, Tsunematsu T, Nakamura F, Okumura S, Sato M, Minamisawa S, Toya Y, Umemura S, and Ishikawa Y
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 293 Pages: C1498-1508
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isoform-selective regulation of adenylyl cyclase by forskolin derivatives: Prediction of selectivity by computer-based analysis. (2007)
  • Author(s): Eguchi H, Iwatsubo K, and Ishikawa Y
  • Journal Title: Letters in Drug Design & Discovery 4 Pages: 434-441
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interleukin-15 Inhibits Smooth Muscle Cell Proliferation and Hyaluron an Production in Rat Ductus Arteriosus. (2007)
  • Author(s): Iwasaki S, Minamisawa S, Yokoyama U, Akaike T, Quan H, Nagashima Y, Nishimaki S, Ishikawa Y, and Yokota S
  • Journal Title: Pediatr. Res. 62 Pages: 392-398
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of Type 5 adenylyl cyclase enhances desensitization of the cyclic adenosine monophsphate signal and increases the Akt signal with chronic catecholamine stress. (2007)
  • Author(s): Okumura S, Vatner DE, Kurotani R, Bai Y, Gao S, Yuan Z, Iwatsubo K, Ulucan C, Kawabe J, Ghosh K, Vatner FS, and Ishikawa Y
  • Journal Title: Circulation 116 Pages: 1776-1783
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal vitamin A alters gene profiles and structural maturation of the rat ductus arteriosus. (2007)
  • Author(s): Yokoyama U, Sato Y, Akaike T, Ishida S, Sawada J, Nagao T, Quan H, Jin M, Iwamoto M, Yokota S, Ishikawa Y, and Minamisawa S
  • Journal Title: Physiol. Genomics 31 Pages: 139-157,
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 成熟マウス線条体培養法の確立とcAMPシグナルによる細胞死の検討 (2007)
  • Author(s): 鈴木さやか、岩坪耕策、Ulucan Coskun, 常松尚志、石川義弘
  • Journal Title: 日本病態生理学会雑誌 Pages: 26-43
• [Presentation] Disruption of type 5 adenylyl cyclase preserves cardiac function against chronic catecholamine stress (2007)
  • Author(s): Okumura S, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • Organizer: 第11回日本心不全学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070900
• [Remarks]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiril/index.html