メタボリック症候群における高血圧:交感神経系活性化の脳内機序解明及び治療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390231
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 廣岡 良隆 Kyushu University, 大学病院, 講師 (90284497)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岸 拓弥 九州大学, 大学病院, 医員 (70423514) ; 江島 健一 九州大学, 大学病院, 助教 (20444804) ; 井手 友美 九州大学, 大学病院, 助教 (90380625)
• Keywords: 血圧 / 心拍数 / 交感神経系 / メタボリックシンドローム / 酸化ストレス / レニン・アンジオテンシン系 / 脳 / インスリン

Research Abstract

当該年度では、Dietary-induced obesity(DIO)ラットの脳幹部血管運動中枢(RVLM)の活性酸素が増加していることをthiobarbituric reactive-substances(TBARS)の測定によって明らかにした。さらにアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)のひとっで脂溶性が高く脳内移行性が強いと考えられているテルミサルタンの経口投与によってDIOラットのRVLMのTBARSレベルが低下した。すなわち、増加した脳内活性酸素レベルが低下したことを示唆する。同時に上昇していた血圧、心拍数、交感神経活動も正常化した。また、RVLM内アンジオテンシン1型(AT1)受容体活性化は、ras、mitogeractivated protein kinase/extracellular signal-regulated kinaseを介してcaspase-3を活性化し、交感神経活動亢進、血圧上昇を生じることを明らかにした。これはAT1受容体刺激によるNAD(P)H oxidaseの活性化による活性酸素産生から交感神経系活性化につながる重要な下流シグナル経路を提示したことになる。
さらに、脳内酸化ストレス評価法として生体計測電子スピン共鳴法(in vivo ESR)をスピンプローブとしてMC-PROXYLを用いて評価することに成功した。この手法を用いて、経口投与したAT1受容体拮抗薬により脳内酸化ストレスが抑制されることを見いだした。
臨床研究では、メタボリックシンドローム患者では血管内皮機能が低下していること、交感神経活性化、動脈圧受容器反射機能が低下していることを見出し、ARBによる治療で改善することがわかった。
以上の成果は、メタボリックシンドロームにおける高血圧発症機転として脳内活性酸素増加による交感神経活性化が関与しており、ARBによる治療の有用性を示唆する。

Research Products

• [Journal Article] Angiotensin II type Ireceptor-activated caspase-3 through ras/mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase in the rostral ventrolateral medulla is involved in sympathoexcitation in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. (2010)
  • Author(s): Kishi T, et al.
  • Journal Title: Hypertension 55 Pages: 291-297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sympathoinhibition induced by centrally administered atorvastatin is associated with alteration of NAD(P)H oxidase and Mn superoxide dismutase activity in rostral ventrolateral medulla of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. (2010)
  • Author(s): Kishi T, et al.
  • Journal Title: Journal of Cardiovascular Pharmacology 55 Pages: 184-190
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Olmesartan reduces oxidative stress in the brain of stroke-prone spontaneously hypertensive rats assessed by an in vivo ESR method. (2009)
  • Author(s): Araki S, et al.
  • Journal Title: Hypertension Research 32 Pages: 1091-1096
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 伊藤浩司
  • Journal Title: 高血圧における酸化ストレスとβ遮断薬「β遮断薬のすべて : 第3版」(先端医学社) Pages: 134-138(389)
• [Presentation] Telmisartan improves endothelial function and decreases sympathetic nerve activity to a greater extent than candesartan in patients with metabolic syndrome. (2010)
  • Author(s): 岸拓弥, et al.
  • Organizer: 第74回日本循環器学会学術総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場
  • Year and Date: 2010-03-07
• [Presentation] Telmisartan decreases sympathetic nerve activity via reduction in oxidative stress through the blockade of ATl receptor in the vasomotor center in dietary-induced obesity rat. (2009)
  • Author(s): Konno S, et al.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2009
  • Place of Presentation: Orlando, Florida, USA
  • Year and Date: 2009-11-15
• [Presentation] Angiotensin II-activated caspase 3-dependent apoptosis in the RVLM contributes to sympathoexcitation through the activation of Ras/MAPK/ERK pathway. (2009)
  • Author(s): Kishi T, et al.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2009
  • Place of Presentation: Orlando, Florida, USA
  • Year and Date: 2009-11-15
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.kyushu-u.ac.jp/cardiol/