神経障害性オリゴマー制御によるアルツハイマー病の新規診断・治療法開発と臨床応用

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390233
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 東海林 幹夫 Hirosaki University, 大学院・医学研究科, 教授 (60171021)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瓦林 毅 弘前大学, 医学部・附属病院, 講師 (90186156) ; 渡辺 光法 弘前大学, 医学部・附属病院, 助教 (90251107)
• Keywords: アルツハイマー病 / オリゴマー / 診断 / 治療 / 臨床応用

Research Abstract

本研究では3年の間に, Aβ, tau, α-synucleinの抗oligomer抗体を確立し, ELISA測定系とトランスジェニックモデル動物を用いてneurotoxic oligomerの制御が可能であるかを明らかにする. 平成20年度はヒト血液中, 動物モデル脳と生体資料におけるAβ oligomerを同定した. 205例め正常対照および113例のAD患者においてTAPIR法を用いて, Naturallyo ccuring anti-AB antibodyが高率に存在することを明らかにすると伴に, 若年者や動物モデルにおける出現も明らかにした. これらの抗体がMMSEや発症年齢, 病期などの臨床症状との相関はみられないが, その多くがAβ40に対する抗体であり, Aβ42のoligomerに対する抗体は極めて少ないことをあきらかにした. 正常者やAD患者ではAβ42のoligomerに対する免疫寛容があり, これらのNaturally occuring anti-Aβ antibodyがAD発症を予防できないこと, また現在開発されつつある抗Aβ免疫療法における脳出血やvasogenic edemaなどの副作用に関連する可能性がある, 今後の臨床応用における重要性な成果と考えられた. これまで作製した動物モデルの中から, ヒトα-synuclein A30P/A53Tを発現するトランスジェニックマウスにおいてリン酸化α-synuclein oligomerが蓄積し, Akinesiaなどの行動異常, レビー小体様封入体の出現, レビーニューライトの出現, ドーパミンの減少も再現することを明らかにした. このモデルではL-dopa投与によって行動障害も改善し, 4-phenilbutyricacidなどの根本的治療の候補薬のスクリーニングにも有用であることを示した. Tg2576, TauTgP301L, TgαSYNなどの作製したモデルマウスにおける最初の変化がAβ, tau, αsynucleinoligomerで有ることを明らかにして, 現在, 各種治療法による蓄積改善とこれに相関した行動障害の改善について検討を進めている.

Research Products

• [Journal Article] GAB2 is not associated with late-onset Alzheimer's disease in Japanese (2009)
  • Author(s): Miyashita A, Arai H, Asada T, Imagawa M, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Toyabe S, Akazawa K, Kanazawa I, Ihara Y, Kuwano R
  • Journal Title: Eur J Hum Genet 17(5) Pages: 682-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transthyretin accelerates vascular Abeta deposition in a mouse model of Alzheimer's disease (2009)
  • Author(s): Wati H, Kawarabayashi T, Matsubara E, Kasai A, Hirasawa T, Kubota T, Harigaya Y, Shoji M, Maeda S
  • Journal Title: Brain Pathol 19(1) Pages: 48-57
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A chemical chaperone, sodium 4-phenylbutyric acid, attenuates the pathogenic potency in human alpha-synuclein A30P+A53T transgenic mice (2009)
  • Author(s): Ono K, Ikemoto M, Kawarabayashi T, Ikeda M, Nishinakagawa T, Hosokawa M, Shoji M, Takahashi M, Nakashima M
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord. Apr 1. [Epub ahead of print] PubMed PMID : 19345133
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Motor impairment and aberrant production of neurochemicals in human alpha-synuclein A30P+A53T transgenic mice with alpha-synuclein pathology (2009)
  • Author(s): Ikeda M, Kawarabayashi T, Harigaya Y, Sasaki A, Yamada S, Matsubara E, Murakami T, Tanaka Y, Kurata T, Wuhua X, Ueda K, Kuribara H, Ikarashi Y, Nakazato Y, Okamoto K, Abe K, Shoji M
  • Journal Title: Brain Res 1250 Pages: 232-41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reuptake of L-DOPA-derived extracellular DA in the striatum of a rodent model of Parkinson's disease via norepinephrine transporter (2008)
  • Author(s): Arai A, Tomiyama M, Kannari K, Kimura T, Suzuki C, Watanabe M, Kawarabayashi T, Shen H, Shoji M
  • Journal Title: Synapse 62(8) Pages: 632-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasma biomarkers of Alzheimer's disease (2008)
  • Author(s): Kawarabayashi T, Shoji M
  • Journal Title: Curr Opin Psychiatry 21(3) Pages: 260-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A small trinucleotide expansion in the TBP gene gives rise to a sporadic case of SCA17 with abnormal putaminal findings on MRI (2008)
  • Author(s): Watanabe M, Monai N, Jackson M, Yamamoto-Watanabe Y, Ikeda Y, Suzuki C, Tomiyama M, Kawarabayashi T, Kimura T, Seino Y, Wakasaya Y, Miki Y, Matsubara E, Shoji M
  • Journal Title: Intern Med 47(24) Pages: 2179-82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel mutation in the arylsulfatase A gene associated with adult-onset metachromatic leukodystrophy without clinical evidence of neuropathy (2008)
  • Author(s): Suzuki C, Watanabe M, Tomiyama M, Sugimoto K, Nanba E, Jackson M, Kimura T, Seino Y, Wakasaya Y, Kawarabayashi T, Miki Y, Yamamoto-Watanabe Y, Shoji M
  • Journal Title: Eur Neurol 60(6) Pages: 310-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sendai virus-mediated gene transfer of GDNF reduces AIF translocation and ameliorates ischemic cerebral injury (2008)
  • Author(s): Jin G, Inoue M, Hayashi T, Deguchi K, Nagotani S, Zhang H, Wang X, Shoji M, Hasegawa M, Abe K
  • Journal Title: Neurol Res 30(7) Pages: 731-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plasma antibodies to Abeta40 and Abeta42 in patients with Alzheimer's disease and normal controls (2008)
  • Author(s): Xu W, Kawarabayashi T, Matsubara E, Deguchi K, Murakami T, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Kuwano R, Abe K, Shoji M
  • Journal Title: Brain Res 1219 Pages: 169-79
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microglial activation in brain lesions with tau deposits : comparison of human tauopathies and tau transgenic mice TgTauP301L (2008)
  • Author(s): Sasaki A, Kawarabayashi T, Murakami T, Matsubara E, Ikeda M, Hagiwara H, Westaway D, George-HyslOp PS, Shoji M, Nakazato Y
  • Journal Title: Brain Res 1214 Pages: 159-68
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differentiation of PA from early PSP with different patterns of symptoms and CBF reduction Kamiya T, Shoji M, Abe K (2008)
  • Author(s): Kurata T, Hayashi T, Murakami T, Miyazaki K, Morimoto N, Ohta Y, Takehisa Y, Nagai M, Kawarabayashi T, Takao Y, Ohta T, Harigaya Y, Manabe Y
  • Journal Title: Neurol Res 30(8) Pages: 860-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical approach and pathological cascade of dementia (2008)
  • Author(s): Shoii M
  • Journal Title: Rinsho Shinkeigaku 48(7) Pages: 467-75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exacerbation of chronic pancreatitis induced by anticholinesterase medications in myasthenia gravis (2008)
  • Author(s): Tomiyama M, Shoji M
  • Journal Title: Eur J Neurol 15(5) Pages: 40-41
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Clinical and molecular genetic study of ataxia-ocular apraxia 2 and functional analysis of senataxin (2008)
  • Author(s): Watanabe M, Jackson M, Fujimuro M, Kawarabayashi T, Seino Y, Wakasaya Y, Yamamoto-Watanabe Y, Matsubara E
  • Organizer: Society for neuroscience
  • Place of Presentation: washington
  • Year and Date: 2008-11-18
• [Presentation] Tauopahtyによる神経細胞死を誘導する因子の解析 (2008)
  • Author(s): 若佐谷保仁, 清野祐輔, 瓦林毅, 中畑直子, 渡辺光法, 東海林幹夫
  • Organizer: 日本認知症学会
  • Place of Presentation: 前橋
  • Year and Date: 2008-10-10
• [Presentation] もの忘れ外来の軽度認知障害診断における日本語版ウエクスラー記憶検査法(WMS-R)の有用性 (2008)
  • Author(s): 中畑直子, 瓦林毅, 清野祐輔, 若佐谷保仁, 渡辺光法, 東海林幹夫
  • Organizer: 日本認知症学会
  • Place of Presentation: 前橋
  • Year and Date: 2008-10-10
• [Presentation] CSF tau correlates with brain tau in tau transgenic mice (2008)
  • Author(s): Kawarabayshi T, Wakasaya Y, Seino Y, Watanabe M, Kimura T, Suzuki C, Tomiy ama M, Matsubara E, Ishiguro K, Westaway D, St. Geo rge-Hyslop P, Shoji M
  • Organizer: International Conference on Alzheimer's Di sease
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 2008-07-27
• [Presentation] 神経原線維変化と神経細胞死を再現するタウマウスモテルの作成 (2008)
  • Author(s): 瓦林毅, 清野祐輔, 若佐谷保仁, 渡辺光法, 木村珠喜, 鈴木千恵子, 冨山誠彦, 東海林幹夫, 松原悦朗, 池田将樹, 針谷康夫
  • Organizer: 日本老年医学会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2008-06-20
• [Presentation] 脳脊髄液タウは脳タウ蓄積と相関する (2008)
  • Author(s): 瓦林毅, 清野祐輔, 若佐谷保仁, 渡辺光法, 木村珠喜, 鈴木千恵子, 冨山誠彦, 東海林幹夫, 松原悦朗, 石黒幸一
  • Organizer: 日本神経学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-05-17
• [Presentation] Ataxia-ocularapr axia2(AOA2)の臨床遺伝学的検討とsenataxinの機能解析 (2008)
  • Author(s): 渡辺光法, 藤室雅弘, 冨山誠彦, 瓦林毅, 鈴木千恵子, 木村珠喜, 三木康生, 若佐谷保仁, 清野祐輔, 東海林幹夫
  • Organizer: 日本神経学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-05-16
• [Presentation] Aβアミロイドはタウ蓄積を促進する (2008)
  • Author(s): 清野祐輔, 瓦林毅, 若佐谷保仁, 渡辺光法, 木村珠喜, 鈴木千恵子, 冨山誠彦, 東海林幹夫, 松原悦朗
  • Organizer: 日本神経学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-05-16
• [Presentation] 当科におけるもの忘れ外来と脳脊髄液診断の現状 (2008)
  • Author(s): 若佐谷保仁, 瓦林毅, 中畑直子, 清野祐輔, 渡辺光法, 木村珠喜, 鈴木千恵子, 冨山誠彦, 東海林幹夫, 松原悦朗, 桑野良三
  • Organizer: 日本神経学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-05-16
• [Book] アルツハイマー病, 神経疾患最新の治療(小林祥泰, 水澤英洋編) (2008)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Total Pages: 179-183
  • Publisher: 南江堂, 東京
• [Book] アルツハイマー病, 認知症テキストブック(認知症学会編) (2008)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Total Pages: 234-351
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] MCIと認知症-リスクファクター, AnnualReview神経2009 (2008)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Total Pages: 184-196
  • Publisher: 南江堂
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~neurology/index.php