神経障害性オリゴマー制御によるアルツハイマー病新規診断・治療法開発と臨床応用

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390233
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 東海林 幹夫 Hirosaki University, 大学院・医学研究科, 教授 (60171021)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松原 悦朗 弘前大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (70219468) ; 瓦林 毅 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (90186156) ; 渡辺 光法 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (90251107)
• Keywords: アルツハイマー病 / オリゴマー / 診断 / 治療 / 臨床応用

Research Abstract

本研究では3年の間にAss,tau,α-synucleinの抗oligomer抗体を用いて測定系を開発し,トランスジェニックモデル動物を確立し,neurotoxic oligomerの制御が可能であるかを研究した.平成21年度は神経原線維変化と脳アミロイド,神経細胞死を再現する2xTGAPP+/Tau+マウスを用いて,Ass oligomerによるtauopathy誘発機序に検討を加えた.合計で124匹の2xTgTau+/-APP+/-,1xTgTau+/-APP-/-,1xTgTau-/- APP+/-とOxTgTau-/-APP-/-を23ヶ月まで経時的に統計解析し,Ass oligomerによるGSK3βを介したtauopathy誘発作用を明らかにした.しかし,誘発には長期の時間が必要で,その効果も弱いことも明らかとなった.tauopathyモデル動物ではtau蓄積は経時的に均一に進行し,ある時点から神経原線維変化と神経細胞死を急激に発現することを明らかにしたが,これらの病態解析のためにoligonucleotide microarray解析を経時的に行い,oxidative stress,apoptosis,mitochondrial fatty acid betaoxidation,炎症反応経路,補体凝固系経路とEGFR1 pathwayなどの多数の生物学的経路(pathway)が関連しており,既知の31遺伝子発現が亢進,抑制を受けており,蛋白レベルでも確認した.特にtau蓄積から神経原線維変化,神経細胞死にはApoD,double cortinなどの神経再生に関連する分子の関与が極めて重要であることを明らかにした.現在,各種治療法によるAss,tau,α-synuclein蓄積改善とこれによる神経細胞の抑制に向けて,行動障害と病理所見の改善についての結果を解析している.

Research Products

• [Journal Article] Clinical features of non-hypertensive lobar intracerebral hemorrhage related to cerebral amyloid angiopathy. 2010 Feb 11.[Epub ahead of print] (2010)
  • Author(s): Hirohata M, Yoshita M, Ishida C, Ikeda S-I, Tamaoka A, Kuzuhara S, Shoji M, Ando Y, Tokuda T, Yamada M.
  • Journal Title: European Journal of Neurology
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ataxia with oculomotor apraxia type 2 : clinical, biological and genotype/phenotype correlation study of a cohort of 90 patients. (2009)
  • Author(s): Anheim M, Monga B, Fleury M, Charles P, Barbot C, Salih M, Delaunoy JP, Fritsch M, Arning L, Synofzik M, Schols L, Sequeiros J, Goizet C, Marelli C, Le Ber I, Koht J, Gazulla J, De Bleecker J, Mukhtar M, Drouot N, Ali-Pacha L, Benhassine T, Chbicheb M, M'Zahem A, Hamri A, Chabrol B, Pouget J, Murphy R, Watanabe M, Coutinho P, Tazir M, Durr A, Brice A, Tranchant C, Koenig M.
  • Journal Title: Brain 123 Pages: 2688-98
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An unusual case of chronic relapsing tetanus associated with mandibular osteomyelitis. (2009)
  • Author(s): Wakasaya Y, Watanabe M, Tomiyama M, Suzuki C, Jackson M, Fujimuro M, Kimura T, Seino Y, Kawarabayashi T, Yamamoto-Watanabe Y, Matsubara E, Shirahama I, Takamura A, Nakahata N, Shoji M.
  • Journal Title: Intern Med. 48 Pages: 1311-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Japanese Genetic Study Consortium for Alzheimer Disease. Genetic association study on in and around the APOE in late-onset Alzheimer disease in Japanese. (2009)
  • Author(s): Takei N, Miyashita A, Tsukie T, Arai H, Asada T, Imagawa M, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Kimura H, Kakita A, Takahashi H, Tsuji S, Kanazawa I, Ihara Y, Odani S, Kuwano R
  • Journal Title: Genomics 93 Pages: 441-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A chemical chaperone, sodium 4-phenylbutyric acid, attenuates the pathogenic potency in human alpha-synuclein A30P+A53T transgenic mice. (2009)
  • Author(s): Ono K, Ikemoto M, Kawarabayashi T, Ikeda M, Nishinakagawa T, Hosokawa M, Shoji M, Takahashi M, Nakashima M.
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord. 15 Pages: 649-54
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GAB2 is not associated with late-onset Alzheimer's disease in Japanese. (2009)
  • Author(s): Miyashita A, Arai H, Asada T, Imagawa M, Shoji M, Higuchi S, Urakami K, Toyabe S, Akazawa K, Kanazawa I, Ihara Y, Kuwano R.
  • Journal Title: Eur J Hum Genet. 17 Pages: 682-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 東海林幹夫
  • Journal Title: アルツハイマー病.神経疾患最新の治療 2009-2011(小林祥泰,水澤英洋編)(南江堂) Pages: 179-183
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 瓦林毅, 東海林幹夫
  • Journal Title: MCIと認知症-リスクファクター-Annual Review 2009神経(柳澤信夫,篠原幸人,岩田誠,清水輝夫,寺本明編)(中外医学社) Pages: 184-196
• [Presentation] Recent advances of Alzheimer disease research : diagnosis and therapy. (2009)
  • Author(s): Mikio Shoji
  • Organizer: The 2009 International Symposium on early detection and rehabilitation of dementia.
  • Place of Presentation: Okayama
  • Year and Date: 20091211-20091212
• [Presentation] Niemann-Pick type C1遺伝子のloss of functionはlipid raftsでtau蓄積を促進する (2009)
  • Author(s): 瓦林毅, 若佐谷保仁, 渡辺有希子, 中畑直子, 高村歩美, 渡辺光法, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第28回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20091120-20091122
• [Presentation] Accumulation of protein in lipid rafts in mouse models of neurodegenerative diseases. (2009)
  • Author(s): Kawarabayashi T, Wakasaya Y, Seino Y, Takamura A, Nakahata N, Watanabe Y, Watanabe M, Matsubara E, Shoji M
  • Organizer: Neuroscience 2009, the Society for Neuroscience, 39^<th> Annual Meeting
  • Place of Presentation: Chicago
  • Year and Date: 20091017-20091021
• [Presentation] The clinical characterization of the Japanese pedigree of FAD with PS1 H163R mutation. (2009)
  • Author(s): Miyagawa T, Iwata A, Kowa H, Kawarabayashi T, Shoji M, Tsuji S, Momose T, Kojima Y
  • Organizer: Alzheimer's Association 2009 International Conference on Alzheimer's disease(ICAD)
  • Place of Presentation: Vienna
  • Year and Date: 20090711-20090716
• [Presentation] Tauopathyによる神経細胞死を誘導する因子の解析 (2009)
  • Author(s): 若佐谷保仁, 瓦林毅, 清野祐輔, 渡辺有希子, 渡辺光法, 松原悦朗, 東海林幹夫
  • Organizer: 第50回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20090520-20090522
• [Remarks]
  • URL: www.med.hirosaki-u.ac.jp/~neurology/index.php
• [Patent(Industrial Property Rights)] アルツハイマー病の検査法,アルツハイマー病に対して治療効果を有する物質のスクリーニング方法およびアルツハイマー病の検査キット (2010)
  • Inventor(s): 東海林幹夫, 渡辺光法
  • Industrial Property Rights Holder: 弘前大学
  • Industrial Property Number: 整理番号:P2009-145(アルツハイマー)出願番号:特願2010-48003
  • Filing Date: 2010-03-04