2008 Fiscal Year Annual Research Report
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19390238
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
田中 章景 Nagoya University, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
足立 弘明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任講師 (40432257)
勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (50402566)
飯島 正博 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任助教 (40437041)
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| Keywords | ALS / 運動ニューロン / dynactinl / cyclin C / 線虫 / 疾患モデル |
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| Research Abstract |
我々は、レーザーマイクロダイセクション法による孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者脊髄からのサンプリングによって、運動ニューロン特異的遺伝子発現プロファイルを作成し、多くのALS病態関連分子を同定してきた。これらの遺伝子発現動態を検討した結果、運動ニューロンにおけるdynactinlの遺伝子発現レベルの低下が神経変性過程の上流で生じていることが明らかになった。そこで、このdynactinlの遺伝子発現低下をRNAi法により線虫に展開することにより、運動ニューロンの機能障害と変性、及びそれに基づく表現型を呈することを示した。一方、孤発性ALS脊髄運動ニューロンでは、dynactinlの発現低下とともに、細胞周期関連因子であるcyclin Cの顕著な発現増加と核内移行が認められることから、dynactinlノックダウン線虫においてこの現象が再現されるかどうかを検証した。その結果、この遺伝子発現変化と局在変化は培養細胞および線虫モデル双方において、dynactinlのノックダウンにより再現される現象であることが明らかとなった。さらにcyclin Cの高発現と核内移行を再現する線虫モデルを作成したところ、dynactinlノックダウン線虫と同様の運動ニューロン障害を示唆する表現型を得た。これらのことより、孤発性ALSにおけるdynactinl遺伝子発現レベルの低下による神経変性機序のひとつとして、細胞周期のderegulationが関与していることが示唆され、dynactinlノックダウン線虫は孤発性ALSの病態、特に細胞周期関連因子の異常を反映する重要な疾患モデルであると考えられた。
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