NADPHを仲立ちとする酵素ネットワークに焦点を当てた脂肪組織機能異常の機序解明

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390248
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 益崎 裕章 Kyoto University, 医学研究科, 講師 (00291899)
• Keywords: 代謝学 / 糖尿病学 / 脂肪組織

Research Abstract

肥満の脂肪組織で11β-HSD1活性が亢進するメカニズムに関して肥満脂肪組織でしばしば観察される病態である炎症シグナルの亢進や酸化ストレスの亢進において11β-HSD1の活性化が果たす役割をin vivo, in vitroの系で検証した。培養3T3-L1脂肪細胞にTNF-α, IL-1β, LPSを作用させることにより11β-HSD1の遺伝子発現および活性が顕著に上昇することが明らかとなり、11β-HSD1非選択的阻害剤(Carbenoxolone:以下CBX)やHSD1特異的阻害剤(A (W003/065983, Merck)およびB (BVT-3498, Biovitrum))を作用させることによりMCP-1, IL-6, iNOS, COX-2の遺伝子発現が顕著に抑制されることが明らかとなった。この細胞系を用いてNFκBやMAPK炎症シグナルにおける11β-HSD1の関与を検討したところTNFαにより著しく活性化されたNFκB(p65), MAPK (p38, JNK, ERK)のリン酸化は上記の種々の11β-HSD1阻害剤添加により顕著に抑制されることが確かめられた。同様の変化は遺伝性肥満ob/obマウスや高脂肪食負荷マウスの脂肪組織から分離した成熟脂肪細胞やstromal-vascular cellsおよびヒト肥満者由来の脂肪組織においても観察された。肥満脂肪組織における11β-HSD1の抑制によりMCP-1, IL-6, iNOS, COX-2等の炎症関連分子の発現が著明に低下すること、11β-HSD1が炎症シグナル活性化の増強に関与していることが明らかとなり、グルココルチコイドが合わせ持つ抗炎症効果とインスリン抵抗性惹起効果の分子基盤に11 βHSD1が関わる可能性が示唆された。肥満・糖尿病における脂肪組織機能異常や血管合併症のメカニズム解明や治療法開発に示唆を与える新規の成績が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Effects of Benzbromarone and Allopurinol on Adiponectin in vivo and in vitro (2009)
  • Author(s): T. Inokuchi, Z. Tsutsumi, S. Takahashi, T. Ka, A. Yamamoto, Y. Moriwaki, H. Masuzaki, T. Yamamoto
  • Journal Title: Horm Metab Res 41 Pages: 327-332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Index of Systemic Balance of End Products of Glucocorticoid Metabolism in Fresh Urine from Humans : Its Potential Usefulness in the Evaluation of Obesity-Related Diseases (2009)
  • Author(s): N. Kobayashi, H. Masuzaki, T. Tanaka, S. Yasue, T. Ishii, N. Arai, T. Tomita, T. Miyawaki, T. Komeda, Y. Fukuda, N. Satoh, T. Kusakabe, M. Noguchi, J. Fuj ikura, F. Miyanaga, K. Ebihara, M. Hirata, K. Hosoda, H. Miyata, TS. Sato, K. Nakao
  • Journal Title: Obes Res Clin Pract 3 Pages: 53-63
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial Effects of Leptin on Glycemic and Lipid Control in a Mouse Model of Type 2 Diabetes with Increased Adiposity Induced by Streptozotocin and a High-Fat Diet (2009)
  • Author(s): T. Kusakabe, H. Tanioka, K. Ebihara, M. Hirata, L. Miyamoto, F. Miyanaga, H. Hige, D. Aotani, T. Fujisawa, H. Masuzaki, K. Hosoda, K. Nakao
  • Journal Title: Diabetologia 52 Pages: 675-683
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neonatal Exposure to Leptin Augments Diet-induced Obesity in Leptin-deficient ob/ob Mice (2008)
  • Author(s): S. Yura, H. Itoh, N. Sagawa, H. Yamamoto, H. Masuzaki, K. Nakao, M. Kawamura, H. Mogami, Y. Ogawa, S. Fujii.
  • Journal Title: Obesity 16 Pages: 1289-1295
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Variations in the FTO Gene are Associated with Severe Obesity in the Japanese (2008)
  • Author(s): K. Hotta, Y. Nakata, T. Matuo, S. kamohara, K. Kotani, R. Komatsu, N. Itoh, I. Mineo, J. Wada, H. Masuzaki, M. Yoneda, A. Nakajima, S. Miyazaki, K. Tokunaga, M. Kawamoto, T. Funahashi, K. Hamaguchi, K. Yamada, T. Hanafusa, S. Oikawa, H. Yoshimatsu, K. Nakao, T. Sakata, Y. Matsuzawa, K. Tanaka, N. Kamatani, Y. Nakamura.
  • Journal Title: J Hum Genet 53 Pages: 546-553
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dysregulation of Adipose GPx3 in Obesity Contributes to Local and Systemic Oxidative Stress (2008)
  • Author(s): Y. S. Lee, A. Y. Kim, J. W. Choi, M. Kim, S. Yasue, H. J. Son, H. Masuzaki, K. S. Park, J. B. Kim.
  • Journal Title: Mol Endocrinol 9 Pages: 2176-2189
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case of Cortisol Producing Adrenal. Adenoma without Phenotype of Cushing's Syndrome due to Impaired 11 β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 1 Activity (2008)
  • Author(s): H. Arai, N. Kobayashi, Y. Nakatsuru, H. Masuzaki, T. Nanbu, K. Takaya, Y. Yamanaka, E. Kondo, G. Yamada, T. Fuiii, M. Miura, Y. Komatsu, N. Kanamoto, H. Ariyasu, K. Moriyama, A. YasodaK, K. Nakao.
  • Journal Title: Endocrine J 54 Pages: 709-715
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] INSIG2 gene rs7566605 Polymorphism is Associated with Severe Obesity in the Japanese (2008)
  • Author(s): K. Hotta, M. Nakamura, Y. Nakata, T. Matuo, S. kamohara, K. Kotani, R. Komatsu, N. Itoh, I. Mineo, J. Wada, H. Masuzaki, M. Yoneda, A. Nakajima, S. Miyazaki, K. Tokunaga, M. Kawamoto, T. Funahashi, K. Hamaguchi, K. Yamada, T. Hanafusa, S. Oikawa, H. Yoshimatsu, K. Nakao, T. Sakata, Y. Matsuzawa, K. Tanaka, N. Kamatani, Y. Nakamura.
  • Journal Title: J Hum Genet 53 Pages: 857-862
  • Peer Reviewed
• [Presentation] シンポジウム2 : メタボリフクシンドロームと心血管病アデイポサイエンスからメタボリックシンドローム治療を考える (2008)
  • Author(s): 益崎裕章, 泰江慎太郎, 田中智洋, 石井崇子, 岡田定規, 小塚智沙代, 日下部徹, 野口倫生, 冨田努, 藤倉純二, 老原健, 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 第12回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 熊本国際交流会館(熊本市)
  • Year and Date: 2008-11-29
• [Presentation] シンポジウム : ステロイドホルモンからみたメクボリツクシンドロームの成因と治療展望 脂肪組織における細胞内グルココルチコイド活性化酵素の病態的役割とメタボリックシンドローム治療標的としての可能性 (2008)
  • Author(s): 益崎裕章, 泰江慎太郎, 田中智洋, 石井崇子, 岡田定規, 小塚智沙代, 日下部徹, 野口倫生, 冨田努, 藤倉純二, 海老原健, 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 第16回日本ステロイドホルモン学会学術総会
  • Place of Presentation: アオッサ(福井市)
  • Year and Date: 2008-11-22
• [Presentation] シンポジウム : 動脈硬化症の危険因子脂肪組織の機能異常と生活習慣病 (2008)
  • Author(s): 益崎裕章
  • Organizer: 第13回静岡健康・長寿学術フォーラム
  • Place of Presentation: 静岡県コンペンシヨンアーツセンター
  • Year and Date: 2008-11-08
• [Presentation] シンポジウム : メタボリツクシンドローム克服へのアプローチ脂肪細胞ホルモン作用の賦活化によるメクボリツクシンドローム克服へ (2008)
  • Author(s): 益崎裕章, 泰江慎太郎, 野口倫生, 中智洋, 日下部徹, 冨田努, 海老原健, 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 第29回日本肥満学会
  • Place of Presentation: Iichiko総合文化センター(大分市)
  • Year and Date: 2008-10-18
• [Presentation] 第4回日韓合同シンポジウム : メクボリックシンドロームObesity and Adipose Tissue (英語による講演)Adiposcience-Based Approach toward Novel Therapies of the Metabo (2008)
  • Author(s): 益崎裕章, 泰江慎太郎, 野口倫生, 田中智洋, 日下部徹, 冨田努, 海老原健, 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 第29回日本肥満学会
  • Place of Presentation: Iichiko総合文化センター(大分市)
  • Year and Date: 2008-10-18
• [Presentation] シンポジウム : 中枢と末梢臓器を結石生体制御のクロストーク中枢神経系と脂肪組織のコミュニケーション機構 : 病態解明と創薬の展望 (2008)
  • Author(s): 益崎裕章, 田中智洋, 泰江慎太郎, 海老原健, 石井崇子, 岡田定規, 小塚智沙代, 野口倫生, 日下部徹, 冨田努, 山本祐二, 藤倉純二, 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナー
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンタービル(大阪
  • Year and Date: 2008-10-03
• [Presentation] Pro-Inflammatory Properties of Intracellular Glucocorticoid Reactivating Enzyme in Obese Adipose Tissue (英語による講演) (2008)
  • Author(s): Hiroaki Masuzaki, Takako Ishii, Shintaro Yasue, Michio Noguchi, Junji Fujikura, Ken Ebihara, Masakazu Hirata, Kiminori Hosoda, Kazuwa Nakao
  • Organizer: 第1回Insulin Resistance in Metabolic Disease Forum
  • Place of Presentation: ホテル阪急インターノショナル
  • Year and Date: 2008-09-20
• [Presentation] 国際神経ペプチド学会(The International Neuropeptide Society)合同国際シンポジウム(英語講演) : Central Melanocortin Signaling and Leptin Resistance (2008)
  • Author(s): 益崎裕章, 田中智洋, 中尾一和
  • Organizer: 第35回日本神経内分泌学会
  • Place of Presentation: 東京政策研究大学院大学(東京都)
  • Year and Date: 2008-08-31
• [Presentation] セッション : アデイポサイェンスとメタボリックシンドロームヒト脂肪組織バイオプシーによるメタボリックシンドロームの病態解析 (2008)
  • Author(s): 益崎裕章, 泰江慎太郎, 石井崇子, 岡田定規, 田中智洋, 野口倫生, 日下部徹, 山本祐二, 海老原健, 平田雅一, 細田公則, 中尾一和
  • Organizer: 第13回アデイポサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 千里阪急ホテル(大阪)
  • Year and Date: 2008-08-22
• [Presentation] 脂肪組織endocrine, intracrine system と全身の糖脂質代謝調節 (2008)
  • Author(s): 益崎裕章
  • Organizer: 第26回日本内分泌学会内分泌・代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: 愛知セントレアホール(愛知県)
  • Year and Date: 2008-07-11
• [Book] メクボリツクシンドローム : 生活習慣病の予防と対策 (2009)
  • Author(s): 堀美智子, 益崎裕章, 西崎明
  • Total Pages: 308
  • Publisher: 新日本法規出版