メタボエイジングの分子機構と抗加齢医療応用に対する心血管内分泌代謝学的アプローチ

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390255
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 伊藤 裕 Keio University, 医学部, 教授 (40252457)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 脇野 修 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50265823) ; 谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832) ; 細田 公則 京都大学, 医学研究科, 講師 (40271598) ; 曽根 正勝 京都大学, 医学研究科, 助教 (40437207)
• Keywords: メタボリックシンドローム / エイジング / 心血管ホルモン / NO / cGMP / ナトリウム利尿ペプチド / アンジオテンシン / ミトコンドリア

Research Abstract

本研究では、メタボリックシンドロームとその合併症を、エネルギーバランス、代謝栄養状態の変化に伴う加齢現象、すなわちメタボエイジングとして捉え、その分子機構を解明し、新たなメタボリックシンドロームに対する抗加齢、予防医学的治療法の開発を目指すことをその目的とする。本年度は以下の研究実績を得た。
1.血管弛緩、ナトリウム利尿作用を有するナトリウム利尿ペプチドがcGMP カスケードを活性化し、脂肪分解、エネルギー消費を亢進させ、インスリン抵抗性を改善し肥満を抑制することを成体において示した。さらにその作用機序を検討し、酸素消費、エネルギー産生の首座であるミトコンドリア機能を亢進させ、ミトコンドリア生合成を促進させ同時に活性酸素を抑制することを培養筋細胞を用いて見出した。
2.内因性NO産生酵素阻害剤である ADMAの代謝酵素DDAH typeII過剰発現トランスジェニックマウスを用いて、ADMAがアンジオテンシンIIによる血管障害において重要であることを明らかにした。さらにADMAが、インスリン分泌に対しても抑制的に作用し耐糖能障害を引き起こすことを見出した。
3.NAD依存性脱カルボキシレースである長寿制御因子Sirtが腎尿細管において活性酸崇産生制御に係るSOD発現を調節することで細胞のアポトーシスに関与することを明らかにした。
4.高血圧自然発症ラットを用いて、高血圧発症早期にレニンアンジオテンシン系を阻害することにより高血圧を退縮させることができることを明らかにし、マイクロアレイ法によりその機序として、アンジオテンシンIIによるmicrovascular remodelingが重要であることを示した。

Research Products

• [Journal Article] Coactivation of the N-terminal transactivation of mineralocorticoid receptor by Ubc9. (2007)
  • Author(s): K. Yokota, H. Shibata, I. Kurihara, S. Kobayashi, N. Suda, A. Murai-Takeda, I. Saito, H. Kitagawa, S. Kato, T. Saruta, H. Itoh.
  • Journal Title: J.Biol.Chem 282 Pages: 1998-2010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel axonal projection from the caudal end of the ventrolateral medulla to the intermediolateral cell column. (2007)
  • Author(s): K. Iigaya, H. Kumagai, H. Onimaru, A. Kawai, N. Ohshima, T. Onami, C. Takimoto, T. Kamayachi, K. Hayashi, T. Saruta, H. Itoh.
  • Journal Title: Am. J.Physiol.Regul Integr Comp Physiol. 292 Pages: 927-936
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of nonproteolytically activated prorenin in pathologic,but not physiologic,retinal neovascularization. (2007)
  • Author(s): S. Satofuka, A. Ichihara, N. Nagai, T. Koto, H. Shinoda, K. Noda, Y. Ozawa, M. Inoue, K. Tsubota, H. Itoh, Y. Oike, S. Ishida.
  • Journal Title: Invest.Oph-thalmol.Vis.Sci. 48 Pages: 422-429
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Add-on amlodipine improves arterial function and structure in hypertensive patients treated with an angiotensin receptor blocker. (2007)
  • Author(s): A. Ichihara, Y. Kaneshiro, M. Sakota, T. Takemitsu, H. Itoh
  • Journal Title: J.Cardiovasc.Pharmacol. 49 Pages: 161-166
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Developmental Activity of the Renin-Angiotensin System during the "Critical Period" Modulates Later L-NAME-Induced Hypertension and Renal Injury (2007)
  • Author(s): Ishiguro K, Sasamura H, Sakamaki Y, H. Itoh. Samta T.
  • Journal Title: Hypertens Res. 30(1) Pages: 63-75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regression of Nephropathy Developed in Diabetes by (Pro)rennin Receptor Block ade. (2007)
  • Author(s): Takahashi H, Ichihara A, Kaneshiro Y, Inomata K, Sakoda M, Takemitsu T, Nishiyama A, H. Itoh.
  • Journal Title: J.Am.Soc.Nephrol. 18 Pages: 2054-2061
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Asymmetric Dimethylarginine in Vascular Injury in Transgenic Mice Overexpressing Dimethylarginie,Dimethylaminohydrolase 2. (2007)
  • Author(s): Hasegawa K, Wakino S, Tatematsu S, Yoshioka K, Homma K, Sugano N, Kimoto M, Hayashi K, H. Itoh.
  • Journal Title: Circ, Res. 101(2) Pages: e2-e10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathway for Differentiation of Human Embryionic Stem Cells to Vascular Cell Components and Their Potential for Vascular Regeneration. (2007)
  • Author(s): Sone M, H. Itoh, Yamahara K, Yamashita J, Yurugi-Kobayashi T, Nonoguchi A, Suzuki Y, Ting-Hsing Chao, Sawada N, Fukunaga Y, Miyashita K, Kwijun Park, Oyamada N, Sawada N, Taura D, Tamura N, Kondo Y, Nito S, Suemori H, Nakatsuji N, Nishikawa S, Nakao K.
  • Journal Title: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 27:2127-2134, 2007. 27 Pages: 2127-2134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic and pharmacological inhibition of Rho-associated kinase □ enhances adipogenesis. (2007)
  • Author(s): Noguchi M, Hosoda K, Fujikura M, Iwakura H, Tomita T, Ishii T, Arai N, Hirata M, Ebihara K, Masuzaki H, H. Itoh, Nakao K.
  • Journal Title: J.Biol.Chem 282(40) Pages: 29574-29583
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Snaill is involved in the renal epithelial-mesenchymal transition. (2007)
  • Author(s): Yoshino J, Monkawa T, Tsuji M, Inukai M, H. Itoh, Hayashi M.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun 362(1) Pages: 63-68
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Augmentarion of Neovascularization in Hindlimb Ischemia by Combined Transplantation of Human Embryonic Stem Cells-derived Endothelial and Mural Cells. (2007)
  • Author(s): Yamahara K, Sone M, H. Itoh Yamashita J, Yurugi-Kobayashi T, Ting-Hsing Chao, Homma K, Taura D, Miyashita K. Kwijun Park, Oyamada N, Sawada N, Tamura N, Nakao K.
  • Journal Title: PLoS ONE J:2008 3(2) Pages: e1666
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (Pro)Renin Receptor-Mediated Activation of Mitogen-Activated ProteinKinases in Human Vascular Smooth Muscle Cells. (2007)
  • Author(s): Sakoda M, Ichihara A, Kaneshiro Y, Takemitsu T, Nakazato Y, A.H.M. Nurun Nabi, Nakagawa T, Suzuki F, Inagami T, and H. Itoh
  • Journal Title: Hypertension Res 2007 30 Pages: 1139-1146
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High molecular weight multimer form of adiponectin as a useful marker to evaluate insulin resistance and metabolic syndrome in Japanese men. (2007)
  • Author(s): Seino Y, Hirose H, Saito I, H. Itoh
  • Journal Title: Metabolism Clinical and Experimental. 56(11) Pages: 1493-1499
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical roles of (pro)rennin receptor-bound prorenin in diabetes and hypertension:sallies into therapeutic approach. (2007)
  • Author(s): Ichihara A, H. Itoh, and Inagami T.
  • Journal Title: Journal of the American Society of Hypertension. 2(1)(2008) Pages: 15-19
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyperplastic islets observed in "reversed" NOD mice treated without hematopoietic cells. (2007)
  • Author(s): Okubo Y, Shimada A, Kanazawa Y, Shigihara T, Oikawa Y, Imai T, Miyazaki J, H. Itoh
  • Journal Title: Diab.Res.Clin.Pract 79(1) Pages: 18-23
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Implication of Protein Modification by Hypertension in Cardio-renal Communication (2008)
  • Author(s): 伊藤 裕
  • Organizer: The 72^<nd> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20080328-30
• [Presentation] ヒト培養血管平滑筋細胞における(プロ)レニン受容体細胞内伝達機構の検討 (2007)
  • Author(s): 迫田 万里代、市原 淳弘、金城 雪、倉内 麻子、武光 智子、伊藤 裕
  • Organizer: 第15回日本血管生物医学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20071129-30
• [Presentation] Rho/Rhoキナーゼ経路の肥満・メタボ陸シンドロームの病態における意義 (2007)
  • Author(s): 原 義和、脇野 修、本間 康一郎、長谷川 一宏、立松 覚、吉岡 恭子、林 晃一、伊藤 裕
  • Organizer: 第11回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071116-17
• [Presentation] ADMA分解酵素DDAH2のインスリン抵抗性に及ぼす影響-トランスジェニックマウスを用いた検討 (2007)
  • Author(s): 長谷川 一宏、脇野 修、立松 覚、吉岡 恭子、本間 康一郎、原 義和、木本 真順美、林 晃一、伊藤 裕
  • Organizer: 第11回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071116-17
• [Presentation] ヒト(プロ)レニン受容体高発現ラットにおける高脂防食負荷後耐糖能障害 (2007)
  • Author(s): 高橋 秀奈、市原 淳弘、金城 雪、迫田 万里代、倉内 麻子、伊藤 裕
  • Organizer: 第11回目本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071116-17
• [Presentation] アンジオテンシン受容体拮抗薬の早期一過性投与による糖尿病性腎症発症抑制効果の検討 (2007)
  • Author(s): 石黒 喜美子、篠村 裕之、坂巻 裕介、林 香、猿田 享男、伊藤 裕
  • Organizer: 第11回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071116-17
• [Presentation] メタボリック症候群関連腎症および心臓組織学的変化におけるRhoキナーゼの果たす役割 (2007)
  • Author(s): 徳山 博文、脇野 修、立松 覚、吉岡 恭子、長谷川 一宏、原 義和、林 晃一、伊藤 裕
  • Organizer: 第11回目本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071116-17
• [Presentation] 'レニン-アンジオテンシン(RAS)系アロックメモリー現象'に関連する遺伝子の網羅的探索 (2007)
  • Author(s): 林 香、石黒 喜美子、篠村 裕之、坂巻 裕介、伊藤 裕
  • Organizer: 第11回目本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071116-17
• [Presentation] Metabolic Domino (2007)
  • Author(s): Itoh H.
  • Organizer: China-Japan Cardiovascular Forum 2007 (18^<th> Great Wall International Congress of Cardiology ACC Symposium:Cardiology Update 2007)
  • Place of Presentation: Beijing, China
  • Year and Date: 20071110-13
• [Presentation] 高脂防食負荷ヒト(プロ)レニン受容体高発現ラットにおける内臓肥満と耐糖能障害 (2007)
  • Author(s): 高橋 秀奈、市原 淳弘、金城 雪、迫田 万里代、猪俣 研太、武光 智子、伊藤 裕
  • Organizer: 第30回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20071025-27
• [Presentation] カンデサルタン、インスリン、ピオグリタゾンの長期投与は糖尿病-高血圧ラットの交感神経活動を抑制し、循環調節の非線形性を亢進させる (2007)
  • Author(s): 滝本 千恵、熊谷 裕生、大坂 元久、佐方 克史、大波 敏子、釜萢 正、飯ケ 谷 嘉門、林 晃一、伊藤 裕
  • Organizer: 第30回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20071025-27
• [Presentation] フルクトース負荷ラットで生しるインスリン抵抗性におけるプロレニンの関与 (2007)
  • Author(s): 永井 由紀子、市原 淳弘、藤澤 良秀、篠崎 一哉、下澤 達雄、人見 浩史、木村 正司、伊藤 裕、西山 成
  • Organizer: 第30回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20071025-27
• [Presentation] 1 (2007)
  • Author(s): 長谷川 一宏、脇野 修、木本 質順美、立松 覚、吉岡 恭子、本間 康一郎、原 義和、林 晃一、伊藤 裕
  • Organizer: 第30回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20071025-27
• [Presentation] ヒト培養糸球体上皮細胞における圧伸展刺激依存性(プロ)レニン受容体発現調節 (2007)
  • Author(s): 迫田 万里代、市原 淳弘、金城 雪、武光 智子、サリーム モインA、伊藤 裕
  • Organizer: 第30回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20071025-27
• [Presentation] レニン-アンジオテンシン系抑制薬の「一過性パルス投与」による高血圧退行療法(regression therapy)の開発とカルシウム拮抗薬との比較検討 (2007)
  • Author(s): 石黒 喜美子、篠村 裕之、坂巻 裕介、林 香、猿田 享男、伊藤 裕
  • Organizer: 第30回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20071025-27
• [Presentation] アルドステロンによる腎障害には血圧や尿細管作用にはよらないメカニズムが存在する (2007)
  • Author(s): 福田 誠一、門川 俊明、林 松彦、伊藤 裕
  • Organizer: 第30回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20071025-27
• [Presentation] メタボリック症候群関連腎症の発症、進展におけるRho-kinaseの果たす役割 (2007)
  • Author(s): 徳山 博文、脇野 修、立松 覚、吉岡 恭子、長谷川 一宏、原 義和、林 晃一、伊藤 裕
  • Organizer: 第30回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 20071025-27
• [Presentation] メタボリックシンドロームにおける高血圧症とその管理 (2007)
  • Author(s): 伊藤 裕
  • Organizer: 第28回日本肥満学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071019-20
• [Presentation] メタボリック症候群関連腎症および腎周囲脂肪組織におけるRho キナーゼ果たす役割 (2007)
  • Author(s): 徳山 博文、脇野 修、立松 覚、吉岡 恭子、長谷川 一宏、原 義和、林 晃一、伊藤 裕
  • Organizer: 第28回日本肥満学会学術総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20071019-20
• [Presentation] 今世紀の高血圧医療の展望-メタボリックドミノからのアプローチ- (2007)
  • Author(s): 伊藤 裕
  • Organizer: 第28回日本妊娠高血圧学会
  • Place of Presentation: 愛媛
  • Year and Date: 20071018-19
• [Presentation] 慢性腎臓病における冠動脈内皮機能障害 (2007)
  • Author(s): 立松 覚、林 晃一、脇野 修、吉岡 恭子、長谷川 一宏、原 義和、堀 進吾、相川 直樹、伊藤 裕
  • Organizer: 第28回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070802-03
• [Presentation] Aneiotensin IIこよる心血管組織障害における DDAH および ADMAの意義-DDAH2過剰発現マウスを用いた検討- (2007)
  • Author(s): 長谷川 一宏、脇野 修、木本 真順美、立松 覚、吉岡 恭子、原 義和、林 晃一、伊藤 裕
  • Organizer: 第28回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070802-03
• [Presentation] アルドステロンによる組織炎症のメカニズムの解明 (2007)
  • Author(s): 脇野 修、林 晃一、菅野 直希、原 義和、長谷川 一宏、立松 覚、吉岡 恭子、伊藤 裕
  • Organizer: 第28回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20070802-03
• [Presentation] 虚血再還流腎症におけるPEARγのForkhead trnscription factor を介する作用 (2007)
  • Author(s): 脇野 修、吉岡 恭子、長谷川 一宏、立松 覚、原 義和、窪田 直人、林 晃一、伊藤 裕
  • Organizer: 第7回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20070720-21
• [Presentation] メタボエイジング:エネルギー代謝からみたエイジング (2007)
  • Author(s): 伊藤 裕
  • Organizer: 第7回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20070720-21
• [Presentation] 腎臓内(プロ)レニン受容体の局在と病態生理学的意義 (2007)
  • Author(s): 市原 淳弘、金城 雪、迫田 万理代、武光 智子、伊藤 裕
  • Organizer: 第50回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 20070525-27
• [Presentation] ヒト培養腎糸球体上皮細胞における(プロ)レニン受容体の局在 (2007)
  • Author(s): 迫田 万理代、市原 淳弘、金城 雪、武光 智子、河内 裕、Moin A Saleem、伊藤 裕
  • Organizer: 第50回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 20070525-27
• [Presentation] 慢性腎臓病におけるmethylarginineの役割-ADMAとSDMA (2007)
  • Author(s): 立松 覚、林 晃一、脇野 修、本間 康一郎、吉岡 恭子、菅野 直希、長谷川 一宏、原 義和、堀 進吾、相川 直樹、猿田 享男、伊藤 裕
  • Organizer: 第50回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 20070525-27
• [Presentation] 高血圧発症後のACE阻害薬・ARB「一過性パルス療法」による高血圧の退行(regression)の検討 (2007)
  • Author(s): 石黒 喜美子、篠村 裕之、坂巻 裕介、伊藤 裕
  • Organizer: 第50回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 20070525-27
• [Presentation] 実験的巣状糸球体硬化症はマトリックスメタロプロテアーゼー9(MMP-9)欠損マウスで改善する (2007)
  • Author(s): 坂巻 裕介、篠村 裕之、石黒 喜美子、高石 官成、岡田 保典、伊藤 裕
  • Organizer: 第50回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 20070525-27
• [Presentation] 虚血再灌流腎症における PPARγのforkhead transcription factorを介する作用 (2007)
  • Author(s): 吉岡 恭子、脇野 修、林 晃一、立松 覚、本間 康一郎、長谷川 一宏、菅野 直希、原 義和、窪田 直人、門脇 孝、猿田 享男、伊藤 裕
  • Organizer: 第50回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 静岡
  • Year and Date: 20070525-27
• [Presentation] 重症肥満に対する腹腔組下威胃バイパス術後早期に糖尿病が治癒した一例 (2007)
  • Author(s): 笠間 和典、金平 永二、梅澤 昭子、黒崎 哲也、大城 崇司、石川 誠、黒川 良望、中谷 比呂志、広瀬 寛、伊藤 裕
  • Organizer: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 宮城
  • Year and Date: 20070524-26
• [Presentation] 糖尿病網膜症の進展促進と血清VEGF濃度との関連 (2007)
  • Author(s): 高宮 義弘、及川 洋一、今井 孝俊、香月 健志、島田 朗、伊藤 裕
  • Organizer: 第50回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 宮城
  • Year and Date: 20070524-26
• [Presentation] メタボリックドミノからみたエイジングー心血管ホルモンの抗加齢医療応用 (2007)
  • Author(s): 伊藤 裕、宮下 和季、脇野 修、中尾 一和
  • Organizer: 第27回日本医学会総会2007大阪
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20070406-08