2007 Fiscal Year Annual Research Report
新規性分化遺伝子CXorf6変異の臨床スペクトラム決定とその発症機序の解明
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19390290
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| Research Institution | National Research Institute for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
緒方 勤 National Research Institute for Child Health and Development, 小児思春期発育研究部, 部長 (40169173)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
深見 真紀 国立成育医療センター(研究所), 同産期病態研究部, 室長 (40265872)
和田 友香 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 研究員 (80399485)
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| Keywords | CXorf6 / MAMLD1 / Notchシグナル / 尿道下裂 / 卵巣機能不全 / 精子形成障害 / テストステロン産生 / ノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
本年度における代表的成果は下記の通りである。<外陰部異常症男児および卵巣機能障害女性における変異解析>早発製卵巣機能不全患者78例を解析し、P494Sを3例で、428delQ1を2例で同定し、機能解析を進めている。また、多嚢胞性卵巣患者20例を解析し、変異は同定されていない。<CXorf6のin vitro機能解析>CXorf6のコード領域上流にSF1/Ad4BP結合配列が存在し、機能解析により、SF1/Ad4BPがCXorf6の転写調節をしていることを見出した。また、CXorf69がNotch関連転写活性化作用を有するMAML2と構造類似性を有すること、および、MAML2同様、細胞内では核小体に限局することを見出した。さらに、Notch関連遺伝子の解析を進め、CXorf6が、古典的なNotch標的遺伝子であるHesl,Hes5ではなく、非古典的なNotch標的遺伝子であるHes3の転写活性化能を有することを同定した。さらに、CXorf6にたいするノックダウン実験により、CXorf6がライディッヒ細胞におけるテストステロン産生に関与することを証明した。<ノックアウトマウスの作製>ノックアウトマウス作製を進め、ほぼ終了した。この過程において、雄のマウスが、正常遺伝子とノックアウト遺伝子のキメラの状態で、既に高度の不妊症を呈することを見出した。これは、精巣における発現が胎児期における性分化臨界期に限定されることから、予想外の成績であった。この知見を元に、現在、精子形成障害患者において変異解析を開始した。また、雄のノックアウトマウスと雌のヘテロノックアウトマウスが揃ったことで、これから、CXorf6ノックアウトマウスにおける細胞増殖因子、性分化関連遺伝子の発現パターン解析が可能となった。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] CXorf6(MAMRI:mastermind-related1)trmsactivates the Hes3 promoter, augmentstestosterone production, and contains the target sequence fbr SF-12008
Author(s)
Fukami M, Wada Y, Okada M, K:ato F, Katsumata N, Baba T, Morohashi K, Laporte J, Kitagawa M, Ogata T
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Journal Title
Jburnal of Biological Chemistry 283(9)
Pages: 5525-5532
Peer Reviewed
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