新規性分化遺伝子CXorf6変異の臨床スペクトラム決定とその発症機序の解明

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390290
• Research Institution: National Research Institute for Child Health and Development
• Principal Investigator: 緒方 勤 National Research Institute for Child Health and Development, 小児思春期発育研究部, 部長 (40169173)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 深見 真紀 国立成育医療センター研究所, 小児思春期発育研究部, 室長 (40265872) ; 和田 友香 国立成育医療センター研究所, 小児思春期発育研究部, 研究員 (80399485)
• Keywords: CXorf6 / MAMLD1 / 尿道下裂 / Notchシグナル / ノックアウトマウス / ノックダウン / Metabglic syndrome / 性分化異常症

Research Abstract

本年度では、以下の進展が見られた。(1)機能解析により、CXorf6がNotchシグナル伝達に関与るMastermind like 2との相同性を有すること、非古典的Notch標的遺伝子であるHes3の転写活性化因子として作用すること、CXorf6の発現が性分化遺伝子発現のマスター遺伝子であるSF1/AD4BPにより制御されていることを見いだした。この成果に基づいてMAMLD1(mastermind-like domain containing gene 1)という遺伝子名をHUGO Gene Nomenclature Committeeに提唱し、正式遺伝子名として承認された(J Biol Chem 2008)。(2)siRNAを用いたノックダウン実験により、MAMLD1(CXorf6)がテストステロン産生とエストロゲン産生に関与すること、および、細胞増殖とステロイド産生酵素活性に関与することを見いだした。現在、ノックダウン細胞において発現が大きく変動する遺伝子をマイクロアレイで解析中である。(3)尿道下裂患者においてさらなる遺伝子変異を同定した。(4)卵巣機能不全患者におけるミスセンス変異および1アミノ酸挿入変異を見いだした。これは、CXorf6が、卵巣機能に関与することを示唆するデータであり、機能解析を実施中である。(5)ノックアウトマウス作製とその解析から、MAMLD1(CXorf6)が脂肪代謝(metabolic syndrome)に関連する可能性を見いだした。現在、詳細な解析を行っている。

Research Products

• [Journal Article] CXorf6 (MAMR1 : mastermind-related 1) transactivates the Hes3 promoter, augments testosterone production, and contains the target sequence for SF-1 (2008)
  • Author(s): Fukami M, Wada Y, Okada M, Kato F, Katsumata N, Baba T, Morohashi K, Laporte J, Kitagawa M, Ogata T
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 283(9) Pages: 5525-5532
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] OTX2 Mutation in a patient with anophthalmia, short stature, and partial GH deficiency : functional studies using the IRBP, HESX1, and POU1F1 promoters (2008)
  • Author(s): Dateki S, Fukami M, Sato N, Muroya K, Adachi M, Ogata T
  • Journal Title: 93(10) Pages: 3697-702
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deletions and epimutations affecting the human chromosome 14q32. 2 imprinted region : implications for the phenotypic development in paternal and maternal uniparental disomy for chromosome 14 (2008)
  • Author(s): Kagami M, Sekita Y, Nishimura G, Irie M, Kato F, Okada M, Yamamori S, Kishimoto H, Nakayama M, Tanaka Y, Matsuoka K, Takahashi T, Noguchi M, Tanaka Y, Masumoto K, Utsunomiya T, Kouzan H, Komatsu Y, Ohashi H, Kurosawa K, Kosaki K, Ferguson-Smith AC, Ishino F, Ogata T.
  • Journal Title: Nature Genetics 40(2) Pages: 237-242
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Disorders of Sex Development : New Gene and New Mechanism (2008)
  • Author(s): Ogata T
  • Organizer: The 47th Meeting of European Society for Paediatric Endocrinology
  • Place of Presentation: Istanbul
  • Year and Date: 20080920-20080924