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2008 Fiscal Year Final Research Report

Studies on the development of glutamate system-targeted novel pharmacotherapy for schizophrenia

Research Project

  • PDF
Project/Area Number 19390302
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Psychiatric science
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

NISHIKAWA Toru  Tokyo Medical and Dental University, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00198441)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 車地 暁生  東京医科歯科大学大学院, 医歯学総合研究科精神行動医科学分野, 准教授
山本 直樹  東京医科歯科大学, 医学部・附属病院精神科, 講師
大島 一成  東京医科歯科大学, 医学部・附属病院精神科, 助教
正木 秀和  医歯学総合研究科, 精神行動医科学分野, 助教
西多 昌規  東京医科歯科大学大学院, 医歯学総合研究科・精神行動医科学分野, 助教
Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha) 塩入 明子  東京医科歯科大学大学院, 医歯学総合研究科・精神行動医科学分野, 大学院生
Project Period (FY) 2007 – 2008
Keywords統合失調症 / グルタミン酸伝達機構 / D-セリン / NMDA受容体 / 抗精神病薬抵抗性症状 / D-サイクロセリン / グリア / ニューロン
Research Abstract

フェンサイクリジンなどのNMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が惹起する統合失調症様状態において、抗精神病薬反応性の陽性症状とともに難治性の陰性症状や認知障害と酷似した異常が見られる現象にもとづき、NMDA受容体機能を促進することにより双方の症状を改善する次世代の治療法の開発に関する研究を進めた。NMDA受容体機能を促進する内在性物質D-セリンの代謝について、(1) 内側前頭葉皮質でD-サイクロセリンにより細胞外濃度が選択的に上昇することが確認された、(2) clozapineは細胞外L-グルタミン酸濃度を軽度増加させるがD-セリンには影響しない、(3) 内側前頭葉皮質において神経細胞体またはグリア細胞の選択的破壊によってD-セリン濃度が減少する、(4) 大脳新皮質のニューロンおよびグリアの初代培養系でD-セリンの免疫反応と細胞外への放出が見られる等の所見が得られ、D-セリンのシグナルは薬物によって制御できる可能性があるが、このためには、グルタミン酸シナプスーグリア系の分子細胞メカニズムをさらに検討し、新規治療薬の分子標的を明らかにする必要があると考えられた。その候補のひとつとして、研究代表者らがクローニングした、D-セリンの細胞内外の濃度に影響する遺伝子D-serinemodulator-1に着目し、欠失マウスの作出を行った。また、NMDA受容体のアロステリック部分作動薬であるD-サイクロセリンを、抗精神病薬服用中の統合失調症患者に併用投与する臨床試験を進めた。

  • Research Products

    (59 results)

All 2009 2008 2007 Other

All Journal Article (22 results) Presentation (31 results) Book (6 results)

  • [Journal Article] Effects of FG7142 and immobilizationstress on the gene expression in theneocortex of mice2008

    • Author(s)
      Kurumaji A, Ito T, Ishii S, Nishikawa T
    • Journal Title

      Neurosci Res 62

      Pages: 155-159

  • [Journal Article] An association analysis ofsynapse-associated protein 97(SAP97)gene in schizophrenia2008

    • Author(s)
      Sato J, Shimazu D, Yamamoto N, Nishikawa T
    • Journal Title

      J Neural Transm 115

      Pages: 1355-1365

  • [Journal Article] Sliding doors(but not with beans or tofu)2008

    • Author(s)
      Yamamoto N, Tsutsui, K, Yamamoto M, Arakaki H, Kurumaji A, Nishikawa T
    • Journal Title

      Lancet 372(9651)

      Pages: 1782

  • [Journal Article] 炭酸リチウム投与開始後19年経過して甲状腺機能低下症を発症した双極性障害の1例2008

    • Author(s)
      竹内崇, 大島一成, 柏淳, 山本直樹, 西川徹, 車地暁生
    • Journal Title

      精神科 13

      Pages: 66-69

  • [Journal Article] 脳の内在性D-セリンの代謝・機能と精神神経疾患における意義「D-アミノ酸制御システムのニューロバイオロジー」2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Journal Title

      生化学 80

      Pages: 267-276

  • [Journal Article] 精神科薬物療法における将来展望-基礎的観点からー. 諏訪・佐野メモリアルシンポジウムー抗精神病薬50年を振り返る2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Journal Title

      臨床精神薬理 11

      Pages: 547-558

  • [Journal Article] 統合失調症の分子薬理学的解析.「連載 : 統合失調症の脳科学最前線-第4回-」2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Journal Title

      Schizophrenia Frontier 9

      Pages: 65-69

  • [Journal Article] 動物モデルを用いた統合失調症の病態進行・難治化に関与する分子の検索2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Journal Title

      脳と精神の医学 19

      Pages: 21-29

  • [Journal Article] 新規抗精神病薬quetiapineの薬理作用メカニズムについて-D2以外の受容体に対する作用を中心に-2008

    • Author(s)
      竹内崇, 西川徹
    • Journal Title

      臨床精神薬理 11

      Pages: 921-928

  • [Journal Article] 統合失調症の病態と治療-脳科学の進歩により統合失調症はどこまで解明されたか-2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Journal Title

      郡山精神医療 23

      Pages: 27-70

  • [Journal Article] Selective serotoninreuptake inhibitors, fluoxetine andparoxetine, attenuate the expression of theestablished behavioral sensitizationinduced by methamphetamine2007

    • Author(s)
      Kaneko Y, Kashiwa A, Ito T, Ishii S, Umino A, Nishikawa T
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacol 32

      Pages: 658-664

  • [Journal Article] Atsuta H, Nishikawa T.Perospirone in the treatment of patientswith delirium2007

    • Author(s)
      Takeuchi T, Furuta K, Hirasawa T, Masaki H, Yukizane T
    • Journal Title

      Psychiatry Clin Neurosci 61

      Pages: 67-70

  • [Journal Article] Effects ofschizophrenomimetics on the expression ofCCN1(CYR 61)gene encoding amatricellular protein in the infant and adultneocortex of the mouse and rat2007

    • Author(s)
      Ito T, Hiraoka, S, Kuroda Y, Ishii S, Umino A, Kashiwa A, Yamamoto N, Kurumaji A,Nishikawa T
    • Journal Title

      Int J Neuropsychopharmacol 10

      Pages: 717-725

  • [Journal Article] h Selectiveincrease in t e extracellular D-serinecontents by D-cycloserine in the rat medialfrontal cortex2007

    • Author(s)
      Fujihira T, Kanematsu S, Umino A,Yamamoto N, Nishikawa T
    • Journal Title

      Ne urochem. Int 51

      Pages: 233-236

  • [Journal Article] Altered EphA5 mRNAexpression in rat brain with a singlemethamphetamine treatment2007

    • Author(s)
      Numachi Y, Yoshida S, Yamashita M,Fujiyama K, Toda T, Matsuoka H, Kajii Y,Nishikawa T
    • Journal Title

      Neurosci.Lett 424

      Pages: 1161-121

  • [Journal Article] Imipramineによって音楽聴が生じた反復性うつ病の1症例性幻2007

    • Author(s)
      熱田英範, 横溝美緒, 筒井啓太, 柏淳, 車地暁生, 西川徹
    • Journal Title

      精神科 10

      Pages: 518-523

  • [Journal Article] せん妄に対する非特定型抗精神病薬の有用性2007

    • Author(s)
      竹内崇, 行実知昭, 正木秀和, 熱田英範, 宮本康史, 治徳大介, 川上礼子, 甫母瑞枝, 西川徹
    • Journal Title

      精神医学 49

      Pages: 821-828

  • [Journal Article] 統合失調症の治療薬開発研究2007

    • Author(s)
      正木秀和, 西川徹
    • Journal Title

      特集「新しい時代の統合失調症-研究から治療へ-」 36

      Pages: 43-51

  • [Journal Article] 統合失調症の薬理学再発防止への展望-セロトニン作動性薬物による逆耐性消失から-2007

    • Author(s)
      柏淳, 金子雄二郎, 伊藤卓, 石井澄和, 海野麻未, 西川徹
    • Journal Title

      脳と精神の医学 18(3)

      Pages: 197-20-3

  • [Journal Article] Developmentally-regulatedand thalamus-selective induction ofleiomodin 2 gene by aschizophrenomimetic, phencyclidine, in therat

    • Author(s)
      Takebayashi H, Yamamoto N, Umino A, Nishikawa T
    • Journal Title

      Int J Neuropsychopharmacol

  • [Journal Article] Preliminary genome-wideassociation study of bipolar disorder in theJapanese population. Am J Med Genet PartB

    • Author(s)
      Hattori E, Toyota T, Ishitsuka Y, IwayamaY, Yamada K, Ujike H, Morita Y, Kodama M, Nakata K, Minabe Y, Nakamura K, Iwata Y,Takei N, Mori N, Naitoh H, Yamanouchi Y,Iwata N, Ozaki N, Kato T, Nishikawa T, Kashiwa A, Suzuki M, Shioe K, ShinoharaM, Hirano M, Nanko S, Akahane A, Ueno M,Kaneko N, Watanabe Y, Someya T,Hashimoto K, Iyo M, Itokawa M, Arai M,Nankai M, Inada T, Yoshida S, Kunugi H, Nakamura M, Iijima Y, Okazaki Y, Higuchi T, Yoshikawa T
    • Journal Title

      Neuropsychiatric Genetics

  • [Journal Article] Coping strategiesand their correlates with depression in theJapanese general population

    • Author(s)
      Nagase Y, Uchiyam M, Kaneita Y, Li L,Kaji T, Takahashi S, Konno M, Mishima K, Nishikawa T, Ohida T
    • Journal Title

      Psychiatry Research

  • [Presentation] Critical period. シンポジウム統合失調症は神経発達障害か、神経変性疾患か?2009

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第4回統合失調症学会
    • Place of Presentation
      吹田
    • Year and Date
      2009-01-30
  • [Presentation] Whitematter abnormalities as a risk factor ofpostoperative delirium revealed by DTI2008

    • Author(s)
      Shioiri A, Kurumaji A, Takeuchi T,Matsuda H, Arai H, Nishikawa T
    • Organizer
      World Federation of Society of BiologicalPsychiatry 2nd WFSBP Asia-PacificCongress and 30th Annual Meeting ofJSBP
    • Place of Presentation
      Toyama
    • Year and Date
      20080911-13
  • [Presentation] NMDA受容体-D-セリン系に作用する既認可薬の難治性精神神経症状治療への応用2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第二回創薬シンポジウム-温故知新創薬研究への挑戦-
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2008-12-18
  • [Presentation] 第18回地域精神保健学講座2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      統合失調症の病因論
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-11-28
  • [Presentation] 薬物依存の発達による変化から見た快・不快情動生成機構の障害2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      平成20年度生理学研究所研究会「感覚刺激・薬物による快・不快情動生成機構とその破綻」
    • Place of Presentation
      岡崎
    • Year and Date
      2008-11-27
  • [Presentation] 統合失調症の分子メカニズムへのアプローチー新しい治療法の開発を目指して-2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      大会記念講演日本青年心理学会第16回大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2008-11-09
  • [Presentation] セロトニン神経と精神行動,第14回「性と生殖」2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      公開シンポジウム「セロトニンと人間」
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-11-08
  • [Presentation] Dysfunction of NMDAreceptor-D-serine system andschizophrenia, Symposium "Disturbedglutamate neurotransmission inschizophrenia as a target for developmentof novel antipsychotics"2008

    • Author(s)
      Nishikawa T
    • Organizer
      13th Pacific RimCollege of Psychiatrists Scientific Meeting
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Year and Date
      2008-11-01
  • [Presentation] 哺乳類で機能しているD-アミノ酸-D-セリンと脳疾患-2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第15回血液の分子病態研究会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2008-10-10
  • [Presentation] 統合失調症における情報処理障害の分子科学的理解は可能か2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第15回九州大学こころと脳のセミナー
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2008-10-04
  • [Presentation] D-セリン含有細胞に関する研究.ミニシンポジウム「脳内D-セリン」2008

    • Author(s)
      西川徹, 海野麻未, 小柄 渚, 嶋津 奈, 小方茂弘, 白久博史, 窪田哲朗, 仙波禮治, 山本直樹
    • Organizer
      第4回D-アミノ酸研究会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2008-09-19
  • [Presentation] NMDA receptor dysfunctionin schizophrenia : the possibleinvolvement of D-serine system, "NMDAReceptor and Molecular Pathology ofSchizophrenia" Joint symposium with theJapanese Society ofNeuropsychopharmacology2008

    • Author(s)
      Nishikawa T
    • Organizer
      2nd WFSBPAsia-Pacific Congress and 30th AnnualMeeting of JSBP
    • Place of Presentation
      Toyam
    • Year and Date
      2008-09-12
  • [Presentation] NMDA receptor-D-serinesystem targeted treatment developmentfor schizophrenia, "Drug development forschizophrenia" Translational Research inNeurochemistry2008

    • Author(s)
      Nishikawa T
    • Organizer
      51st Annual Meeting of JSNC
    • Place of Presentation
      Toyama
    • Year and Date
      2008-09-12
  • [Presentation] 統合失調症とグルタミン酸伝達系2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第104回日本精神神経学会 教育講演
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-05-30
  • [Presentation] 統合失調症の新しい治療法開発の可能性と展望2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第55回今堀フォーラム『統合失調症治療薬の創薬を考える』
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-05-07
  • [Presentation] 新規抗精神病薬の薬理作用メカニズムについて-D2以外の受容体に対する作用を中心に-2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第3回日本統合失調症学会ランチョンセミナー
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-03-15
  • [Presentation] 抗精神病薬のD2受容体以外の作用と統合失調症状との関連2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第10回新潟統合失調症研究会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      2008-02-05
  • [Presentation] 統合失調症の分子病態2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      福井大学医学部特別講義
    • Place of Presentation
      福井
    • Year and Date
      2008-01-28
  • [Presentation] 脳のD-セリンと統合失調症2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      福井大学医学部セミナー
    • Place of Presentation
      福井
    • Year and Date
      2008-01-28
  • [Presentation] 統合失調症はなぜ思春期以降に発症するのか2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      文部科学省特定領域研究「統合脳」5領域冬の公開シンポジウム,合同領域班会議
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2007-12-22
  • [Presentation] Molecular and cellularmechanisms of extracellular release ofcerebral D-serine in the rat2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会, 第80 回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-11
  • [Presentation] 統合失調症の病因論2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第17回地域精神保健講座
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2007-11-30
  • [Presentation] 統合失調症の分子病態と薬物療法2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      創薬薬理フォーラム第15回シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2007-09-20
  • [Presentation] ラット大脳新皮質由来培養アストロサイト及び神経細胞におけるD-セリン局在の解明2007

    • Author(s)
      小柄渚, 海野麻未, 嶋津奈, 窪田哲郎, 仙波禮治, 川添僚也, 福井清, 山本直樹, 西川徹
    • Organizer
      第30回日本神経科学大会,第50回日本神経化学会大会,第17回日本神経回路学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-09-11
  • [Presentation] 脳内D-セリンの代謝-機能と精神神経疾患2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      疾患酵素学研究の最前線と新展開
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2007-09-06
  • [Presentation] 統合失調症の病態と治療-脳科学の進歩により統合失調症はどこまで解明されたか?2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      針生ヶ丘病院夏期特別講義
    • Place of Presentation
      郡山
    • Year and Date
      2007-08-30
  • [Presentation] 「薬理学的モデルを用いた統合失調症の分子病態の解析」.特定領域研究『統合脳』夏のワークショップ2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      病態脳シンポジウム
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2007-08-21
  • [Presentation] 精神科薬物療法における将来展望-基礎的観点から. 抗精神病薬50年を振り返る-諏訪2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      佐野メモリアルシンポジウム-
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2007-07-14
  • [Presentation] 抗精神病薬のD2受容体以外の作用メカニズム. ランチョンセミナー62007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第29回日本生物学的精神医学会.第37回日本神経薬理学会合同年会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2007-07-12
  • [Presentation] 動物モデルを用いた統合失調症の病態進行と難治化に関する分子の検索. シンポジウム1統合失調症の病態進行・難治化と動物モデル2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第29回日本生物学的精神医学会, 第37回日本神経薬理学会合同年会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2007-07-11
  • [Presentation] 統合失調症の分子機序への発達神経薬理学的アプローチ : こころの障害を分子から解く-新たなアプローチで理解するこころの問題-2007

    • Author(s)
      西川徹
    • Organizer
      第27回日本医学総会(いのちひと夢)
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2007-04-07
  • [Book] A systematic approach to thebrain d-serine system. Fujii N, Homma H,Bruecker H, Fisher GH, Konno R (eds.) ANew Frontier in Amino Acid and ProteinResearch2008

    • Author(s)
      Nishikawa T
    • Total Pages
      151-167
    • Publisher
      Nova Science Publishers
  • [Book] 2ストレスに対する生体の応答,2.7発達,ストレスの科学と健康2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Total Pages
      88-93
    • Publisher
      共立出版株式会社
  • [Book] 分子神経科学の視点から. 統合失調症生物学的背景『精神医学対話』2008

    • Author(s)
      西川徹
    • Total Pages
      412-435
    • Publisher
      弘文堂
  • [Book] 抑うつ(うつ病).病期・病態・重症度からみた疾患別看護過程+病態関連図2008

    • Author(s)
      竹内崇, 西川徹, 井上智子, 藤千史
    • Total Pages
      1288-1291
    • Publisher
      医学書院
  • [Book] 脳神経疾病研究の成果と課題. 実験医学増刊『脳神経疾患の分子病態と治療への展開』2007

    • Author(s)
      貫名信行, 西川徹
    • Total Pages
      25 : 1914-1922
    • Publisher
      羊土社
  • [Book] ドーパミン・興奮性アミノ酸仮説-3.原因と病態モデル-. 統合失調症の概念-統合失調症の治療-臨床と基礎-2007

    • Author(s)
      山本直樹, 黒田安計, 西川徹
    • Total Pages
      38-54
    • Publisher
      朝倉書店

URL: 

Published: 2010-06-10   Modified: 2016-04-21  

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