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2008 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝性認知症関連蛋白群とユビチキンシステムの関与による神経変性メカニズム

Research Project

Project/Area Number 19390305
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

武田 雅俊  Osaka University, 医学系研究科, 教授 (00179649)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田中 稔久  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
工藤 喬  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632)
森原 剛史  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
Keywords前頭側頭型認知症 / 神経変性 / タウ蛋白 / ユビキチン / プロテオソーム / 蛋白分解
Research Abstract

前頭側頭型認知症(Frontotemporal dementia: FTD))は認知症の中で頻度も少なくないことが判明し、その対応への重要性は増大している。FTDでは1998年に17番染色体に関連するもの(FTDP-17)はタウ遺伝子変異によって発症していることが判明してから、神経変性性認知症疾患の原因としてタウ蛋白の重要性があらためて位置づけられた。一般に神経細胞内異常蓄積蛋白はユビキチン化産物であることから、ユビキチン化された基質が適切に処理されないことがこれらの疾患における神経変性のメカニズムであると推定される。そこで、まずタウ蛋白の分解機構にユビキチンシステムがどのように関与しているかに関して検討をおこなった。神経系細胞SH-SY5Yを培養し、プロテオソーム、カテプシン、カルパイン、ピューロマイシン感受性ペプチダーゼのそれぞれに対する阻害剤を培地に添加したところ、プロテオソーム阻害剤を添加しても分子量の増大したユビキチン化タウの増加は確認できず、またユビキチン化修飾を受けないタウ蛋白量も有意な増加が認められなかった。そこで、パルスチェイス法によってタウ蛋白の分解過程の検討をおこなったところ、阻害剤の中でタウ蛋白の分解遅延を呈したのはピューロマイシンのみであった。さらに、FTDP-17にて報告されたV337MとR406W変異タウに関しても検討をおこない、変異タウにおいては分解の遅延が認められた。変異タウの分解遅延に関しても検討をおこない、ピューロマイシン感受性ペプチダーゼと強制発現タウはどちらも細胞質内に局在すること、変異タウ蛋白はリン酸化が充進していることを見いだした。これより、変異タウの分解遅延はリン酸化亢進にともなうプロテアーゼ抵抗性によることが示唆された。

  • Research Products

    (18 results)

All 2009 2008

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein : implications for the mechanism of tau aggregation.2009

    • Author(s)
      Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yamamori H, Nessa BN, Morihara T, Takeda M.
    • Journal Title

      J Neurochem 108

      Pages: 33-43

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Decrease of dynamin 2 levels in late-onset Alzheimer's disease alters Abeta metabolism2009

    • Author(s)
      Kamagata E, Kudo T, Kimura R, Tanimukai H, Morihara T, Sadik G, Kamino K, Takeda M.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun (未定)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of puromycin -sensitive aminopeptidase in proteolysis of tau protein in cultured cells, and attenuated proteolysis of FTDP-17 mutant tau.2009

    • Author(s)
      Yanagi K, Tanaka T, Kato K, Sadik G, Morihara T, Takeda M.
    • Journal Title

      Psycogeriatrics 9(未定)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The 13th congress of IPA and recent expansion of researches into psychogeriatric2008

    • Author(s)
      Tanaka T., Tomioka M., Sadik G, Takeda M.
    • Journal Title

      Psycogeriatrics 8

      Pages: 1-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Post-marketing surveillance of donepezil hydrochloride in Japanese patients with Alzheimer's disease with behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD).2008

    • Author(s)
      Tanaka T., Kazui H., Tanimukai H., Morihara H., Sadik G., Kudo T., Takeda M.
    • Journal Title

      Psycogeriatrics 8

      Pages: 114-123

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mild Cognitive Impairment (MCI)and Subjective Cognitive Impairment (SCI)2008

    • Author(s)
      Takeda M, Morihara T, Okochi M, Sadik G, Tanaka T
    • Journal Title

      Psycogeriatrics 8

      Pages: 155-160

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Processes of beta-amyloid and intracellular cytoplasmic domain generation bypresenilin/gamma-secretase.2008

    • Author(s)
      Tagami s, Okochi M, Fukumori A, Jiang J, Yanagida K, Nakayama T, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
    • Journal Title

      Neurodegener Dis 5

      Pages: 160-162

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association between quality of life of demented patients and professionalknowledge of care workers.2008

    • Author(s)
      Kazui H, Harada K, Eguchi YS, Tokunaga H, Endo H, Takeda M. J
    • Journal Title

      Geriatr Psychiatry Neurol 21

      Pages: 72-78

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Event-related synchronization of alpha activity in early Alzheimer's disease and mild cognitive impairment : an MEG study combining beamformer and groupcomparison.2008

    • Author(s)
      Kurimoto R, Ishii R, Canuet L, Ikezawa K, Azechi M, Iwase M, Yoshida T, Kazui H, Yoshimine T, Takeda M.
    • Journal Title

      Neurosci Lett 443

      Pages: 86-89

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 14-3-3 Protein Exhibits Strong Affinity for 3-repeat Tau and Increases Its Filament Formation2008

    • Author(s)
      Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Takeda M
    • Organizer
      Soociety for Neuroscience the 38th Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Washington, U. S. A.
    • Year and Date
      20081115-20081119
  • [Presentation] GSK3抑制によるカスベース阻害因子XIAPの亢進機序について2008

    • Author(s)
      加藤希世子, 田中稔久, Golam Sadik, 柳健太郎, 武田雅俊
    • Organizer
      第27回日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      前橋
    • Year and Date
      20081010-20081012
  • [Presentation] APP TgマウスのAβ蓄積量はマウス背景遺伝子の違いで大きく変わる2008

    • Author(s)
      森原剛史, 横小路美貴子, 林紀行, 田上真次, 工藤喬, 熨斗英理子, 伊藤尚弘, 西富晃平, 武田雅俊
    • Organizer
      第27回日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      前橋
    • Year and Date
      20081010-20081012
  • [Presentation] Involvement of tau protein in neurodegeneration2008

    • Author(s)
      Tanaka T, Sadik G, Kato K, Yanagi K, Takeda M
    • Organizer
      第51回神経化学大会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      20080911-20080913
  • [Presentation] 14-3-3 differentially induces 3-repeat and 4-repeat tau aggregation2008

    • Author(s)
      Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Takeda M
    • Organizer
      第51回神経化学大会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      20080911-20080913
  • [Presentation] Risk Genes for Dementia2008

    • Author(s)
      森原剛史, 紙野晃人, 数井裕光, 林紀行, 横小路美貴子, 工藤喬, 武田雅俊
    • Organizer
      第51回神経化学大会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      20080911-20080913
  • [Presentation] アルツハイマー病モデルマウス(APP Tg)のアミロイド病理は背景遺伝子で大きく変わる2008

    • Author(s)
      横小路美貴子, 森原剛史, 林紀行田上真次, 武田雅俊
    • Organizer
      第51回神経化学大会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      20080911-20080913
  • [Presentation] 14-3-3 Protein Exhibits Strong Affinity for 3-repeat Tau and Increases Its Filament Formation2008

    • Author(s)
      Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yanagi K, Takeda M
    • Organizer
      The 11th international conference on Alzheimerdisease and related disorders
    • Place of Presentation
      Chicago USA
    • Year and Date
      20080726-20080731
  • [Presentation] Drastic Impact on Abeta Accumulation in APP Tg Mice By Genetic Background.2008

    • Author(s)
      Morihara T, Yokokoji M, Hayashi N, Noshi E, Mori K, Tagami S, Kudo T, Kamino K, Taked M
    • Organizer
      The 11th international conference on Alzheimerdisease and related disorders
    • Place of Presentation
      Chicago USA
    • Year and Date
      20080726-20080731

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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