2008 Fiscal Year Annual Research Report
末梢性BZ受容体とグリア及び心筋との相関に関する研究:イメージングへの応用
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19390319
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
井上 修 Osaka University, 医学系研究科, 教授 (50159969)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細井 理恵 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30291446)
桃崎 壮太郎 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30379268)
山口 政俊 福岡大学, 薬学部, 教授 (50117280)
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| Keywords | PK11195 / NMDA / キノリン酸 / ミクログリア / 酸素代謝 / 糖代謝 / 脳血流 / PET |
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| Research Abstract |
これまでにPBRアンタゴニストであるPKlll95(PK)はキノリン酸(NMDAアンタゴニスト)誘発神経細胞死の初期段階で生じる糖代謝亢進を完全に抑制する事、及び神経保護作用を有する事を明らかにした。この時期[^3H]PK11195([^3H]PK)の結合亢進は認められずミクログリアの活性化は生じていない。そこでキノゾン酸注入後、4週間に渡りミクログリア、アストログリアの活性化と[^3H]PK結合との関連を検討した。結果、注入3日後から[^3H]PK結合の亢進を認めたが、免疫染色結果が不明瞭で再実験を行っている。興奮性アミノ酸注入早期における循環・代謝を計測した結果、局所血流量と糖代謝間に著明なDe-couplingが生じる事、及び相対的に糖代謝亢進が大きい事から嫌気的代謝が亢進している可能性が推定された。そこで[^<15>O]O_2を用いて酸素代謝を計測した結果、酸素代謝はあまり増加しておらず上記の仮説を裏付ける結果を得た。また興奮性アミノ酸注入により[^<14>C]酢酸の取込みが著明に低下する現象を見出し、グリア細胞のTCA代謝回路が抑制されている可能性が示唆された。PKは糖代謝とは異なり[^<14>C]酢酸の取込み低下に対しては抑制作用を示さなかった。一方、PBRのPET用リガンドとして[^<11>C]AC-5216を標識合成し、カイニン酸誘発神経細胞死モデルラットを用いて有用性を評価した結果、カイニン酸投与1週間後におけるミクログリアの活性化をPET画像として明瞭に抽出することができた。また活性酸素を介した神経細胞死のモデルとしてSNP注入ラットを用いて検討した結果、注入3日後において神経細胞死が観察された部位に一致した[^<11>C]AC-5216の結合亢進を画像化できた。心筋虚血における[^3H]PKのインビボ結合は血流依存性が大きく虚血部位の検出用プローブとしては不適であることが判明した。
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