2009 Fiscal Year Annual Research Report
癌オミックス情報解析に基づく新しい血管新生分子標的治療の開発
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19390346
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田中 真二 Tokyo Medical and Dental University, 医歯学総合研究科, 准教授 (30253420)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
有井 滋樹 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (50151171)
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| Keywords | 血管新生 / 血管侵襲 / 肝癌 / 再発 / Aurora B kinase / 前臨床試験 / histon H3 / アポトーシス |
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| Research Abstract |
肝癌血管侵襲性再発に対する分子標的治療(前臨床試験)
肝癌は、血管新生に伴い血管侵襲能を獲得し再発する。前年度の肝癌血管浸潤の遺伝子ネットワーク解析により、Aurora B kinase経路の特異的活性化を検出した。さらに肝癌前臨床試験として、Aurora B特異的阻害剤を用いて解析した。Aurora B阻害剤投与により>4N DNA倍数体肝癌細胞の増加を認め、その増加率はIC_<50>値と相関した。ヒト肝癌細胞株SK-Hep1およびHep3Bでは、Aurora B阻害剤によって特異的基質histone H3リン酸化が濃度依存的に抑制され、アポトーシス細胞死を誘導した。Aurora B阻害剤100mg/kg/dayを2日投与×2週間をSK-Hep1皮下腫瘍モデルに投与した。投与群にて腫瘍の有意な退縮が観察され、14日間の観察期間では、平均腫瘍体積はコントロール群に比して15.5%と著明に減少した。肝臓組織環境内における効果を調べるために、マトリゲルを用いた肝腫瘍モデルを利用した。SK-Hep1肝腫瘍モデルにAurora B阻害剤100mg/kgを2日間×2週間投与したところ、投与群の全てにおいて、腫瘍増殖は抑制され、平均腫瘍重量はコントロール群の10%であった。同様の抗腫瘍効果がHep3B肝腫瘍モデルでも確認され、生存率は有意にAurora B阻害剤投与群で延長した。ヒト肝癌細胞の肝腫瘍モデルを用いて、Aurora B阻害剤の薬理作用を解析した。Aurora B阻害剤投与3日目にはhistone H3のリン酸化は著明に抑制されていたが、投与5日後には回復していた。アポトーシスマーカーcleaved Caspase3はAurora B阻害剤投与により段階的に増加した。動物実験を通して、治療群マウスでの疲弊や毒性の徴候は見られず、正常部肝組織、骨髄、腎、小腸、肺を含む宿主組織は異常を認めなかった。現在、今回解析したAurora B阻害剤は既に白血病に対して第1相臨床試験が進められており、難治性肝癌に対する有効性、認容性も示唆された。
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[Journal Article] Infrequent amplification of JUN in hepatocellular carcinoma.2009
Author(s)
Endo M, Yasui K, Nakajima T, Gen Y, Tsuji K, Dohi O, Zen K, Mitsuyoshi H, Minami M, Yoshito Itoh, Taniwaki M, Tanaka S, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
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Journal Title
Anticancer Research 29
Pages: 4989-94
Peer Reviewed
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[Journal Article] ERK5 is a target for gene amplification at 17p11 and promotes cell growth in hepatocellular carcinoma by regulating mitotic entry.2009
Author(s)
Zen K, Yasui K, Nakajima T, Zen Y, Zen K, Gen Y, Mitsuyoshi H, Minami M, Mitsufuji S, Tanaka S, Itoh Y, Nakanuma Y, Taniwaki M, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
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Journal Title
Genes, Chromosomes & Cancer 48
Pages: 109-20
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel amplification target, ARHGAP5, promotes cell spreading and migration by negatively regulating RhoA in Huh-7 hepatocellular carcinoma cells.2009
Author(s)
Gen Y, Yasui K, Zen K, Nakajima T, Tsuji K, Endo M, Mitsuyoshi H, Minami M, Itoh Y, Tanaka S, Minami M, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
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Journal Title
Cancer Letters 275
Pages: 27-34
Peer Reviewed
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[Presentation] 系統的肝切除およびSurgical Marginの意義と術中造影超音波検査の有効性2009
Author(s)
田中真二, 光法雄介, 岡島千怜, 佐藤公太, 村松俊輔, Rama Adikrisna, 吉武健一郎, 村形綾乃, 松村聡, 藍原有弘, 野口典男, 入江工, 工藤篤, 中村典明, 有井滋樹
Organizer
第71回日本臨床外科学会総会
Place of Presentation
京都
Year and Date
2009-11-19
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[Presentation] Aurora kinase B addiction as a novel molecular target in hepatocellular carcinoma with aggressive recurrence2009
Author(s)
Tanaka S, Aihara A, Mogushi K, Yasen M, Noguchi N, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Imoto I, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
Organizer
第68回日本癌学会総会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2009-10-01
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[Presentation] Aurora kinase B pathway as a novel molecular target in invasive hepatocellular carcinoma.2009
Author(s)
Tanaka S.Mogushi K, Aihara A, Yasen M, Noguchi N, Kudo A, Nakamura N, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
Organizer
100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
Place of Presentation
Denver, CO, USA
Year and Date
2009-04-20
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