悪性脳腫瘍における分子標的としてのオートファジック細胞死の解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390376
• Research Institution: Institute of Brain and Blood Vessels
• Principal Investigator: 神澤 孝夫 Institute of Brain and Blood Vessels, 講師 (60447844)
• Keywords: 脳腫瘍 / オートファジー

Research Abstract

悪性神経膠腫の平均生存期間は、診断後、約1年と、極めて厳しい状況にあり、新規治療法の開発が望まれる。抗癌効果のoutputである細胞死の解析は重要であるが、悪性脳腫瘍は、形態および機能的にアポトーシスでなく、第2の細胞死:オートファジーを伴う細胞死を生じることが判明して生きている。したがい、従来のアポトーシスの解析では、悪性脳腫瘍の抗癌効果の判定、作用機序の解析は困難であるころから、腫瘍細胞に生じるオートファジーの解析を継続している。その際、オートファジーは細胞保護的に作用する場合、逆に、過渡のオートファジーは細胞死を促進することから、この対極的な条件を捕らえ、生存的なオートファジー、細胞障害的なオートファジーはいかに制御されているかを明らかにすることを目的とする。
オートファジーの関連する分子において、LC3は、悪性脳腫瘍における抗癌効果で唯一、mRNAレベルで上昇することから、SiRNAで抑制を試みたところ、抗癌効果を上昇させるが、細胞死は誘導しないことがわかった。これらのことは、atg5など他のオートファジー関連分子でも同様であり、オートファジー自体が細胞死を制御しているとは考えらなかった。これに対して、オートファジー生じた悪性脳腫瘍細胞おいてbcl-2蛋白が、転写亢進、蛋白発現、ミトコンドリアへの移動がみられ、細胞死が生じた際には、いずれも低下していた。従い、アポトーシス同様、第二の細胞死においても、bcl-2蛋白により死のシグナルは制御され、ふたつの細胞死はクロストークしていることがわかった。恒常的にオートファジーが誘導されている細胞や、抗がん剤、放射線により、オートファジーを誘導された細胞では、bcl-2蛋白阻害薬が抗がん効果を発揮し、腫瘍選択性があることがわかった。