滑膜肉腫癌遺伝子SYT-SSXの病態解明と新規治療法の開発

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390386
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 田中 伸哉 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 准教授 (70261287)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西原 広史 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (50322805) ; 笹井 研 北海道大学, 大学院・医学研究科, 博士研究員 (80435958) ; 三浪 明男 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20133738)
• Keywords: 滑膜肉腫 / SYT-SSX / Knockout mouse / Crk / Gabl

Research Abstract

本年度の研究は、計画に従い以下の3方向の解析を行った。
(1)SYT-SSXの癌化のメカニズムの解明:シグナル伝達アダプター分子CRKが必須であることが判明していたが、今回、滑膜肉腫においては、CRKとGablの過剰発現では、顕著にGablのY307のチロシンリン酸化が充進することを見出した。さらに、SrcノックアウトMEFを用いてチロシンリン酸化にはSrcが必要であり、このリン酸化によって細胞骨格の運動が制御されることが判明した。
(2)SYTノックアウトマウスの作成:SYT-SSXの癌化機構を解明する前段階として、SYTの生理的役割を解明するためSYTノックアウトマウスを作成した。その結果、SYTノックアウトマウスは胎性E11.5日で致死であることが判明した。胎児の解析により、心臓の左室が菲薄化していることが判明し、電子顕微鏡検索により、心筋線維の構造的な異常はみられないものの、myofibrileの減少が認められた。また、神経管の閉鎖不全を認めた。胎盤の血管形成に異常所見は見られなかった。Gene chip解析にて、p300の発現が低下することが示唆され、また、p300ノックアウトマウスと同様の表現形を示すことが判明した。現在p300がSYTと協調作用をする分子か否かを検討するために、p300を細胞レベルおよび個体レベルでSYTノックアウトマウスに戻すことで、表現型が回復するかを検討している。
(3)SYT-SSXをCMVプロモータでドライブさせたトランスジェニックマウスの作成が完了したが、1年間の観察で腫瘍形成はみられなかった。したがって現在はp53(+/-)マウスと高配してF1マウスで腫瘍形成が誘導されるか否かを検討中である。

Research Products

• [Journal Article] Expression of OLIG2 suppresses the motility of human glial tumor cell line via RhoA activation (2008)
  • Author(s): Tabu, K., Ohba, Y., Suzuki, T., Makino, Y., Ohnishi, A., Sakai, M., Watanabe, T., Kimura, T., Tanaka, S., and Sawa, H.
  • Journal Title: Mol. Cancer Res (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural basis for the transforming activity of human cancer-related signaling adaptor protein CRK. (2007)
  • Author(s): Kobashigawa, Y., Sakai, M., Naito, M., Yokochi, M., Kumeta, H., Makino, Y., Ogura, K., *Tanaka, S., and *Inagaki, F.(*co-corres ponding author)
  • Journal Title: Nature Strct&Mol. Biol. 6 Pages: 503-510
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] O^6-methylguanine-DNA methyltransferase is downregulated in transformed astrocyte cells: implications for anti-glioma therapies. (2007)
  • Author(s): Sasai, K., Akagi, T., Aoyanagi, E., Tabu, K., Kaneko, S., and Tanaka, S.
  • Journal Title: Mol. Cancer 6 Pages: 36
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enteritis necroticans ‘pigbel' in a Japanese diabetic adult (2007)
  • Author(s): Matsuda, T., Okada, Y., Inagi, E., Tanabe, Y., Shimizu, Y., Nagashima, K., Sakurai, J., Nagahama, M., and Tanaka, S.
  • Journal Title: Pathol. Inter 57 Pages: 622-626
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Primary Gastric Hodgkin's Lymphoma Expressing a B-Cell Profile Including Oct-2 and Bob-1 Proteins. (2007)
  • Author(s): Saito, M., Tanaka, S., Mori, A., Toyoshima, N., Irie, T., Morioka, M.
  • Journal Title: Int J Hematol 85 Pages: 421-425
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Type I interferon prolongs cell cycle progression via p21 WAF1/CIP1 induction in human colon cancer cells. (2007)
  • Author(s): Katayama, T., Nakanishi, K., Nishihara, H., Kamiyama, N., Nakagawa, T., Kamiyama, T., Iseki, K., Tanaka, S., and Todo, S.
  • Journal Title: International Journal of oncology 31 Pages: 613-620
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling adaptor protein Crk is indispensable for malignant feature of glioblastoma cell line KMG4. (2007)
  • Author(s): Wang, L., Tabu, K., Kimura, T., Tsuda, M., Linghu, H., Tanino, M., Kaneko, S., Nishihara, H., Tanaka, S.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 362 Pages: 976-981
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical and gene rearrangement studies of central nervous system lymphomatoid granulomatosis. (2007)
  • Author(s): Nishihara, H, Tateishi, U., Itoh, T., Nagashima, K., and Tanaka, S.
  • Journal Title: Neuropathology 27 Pages: 413-418
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of Suppressor-of-Fused function promotes tumorigenesis. (2007)
  • Author(s): Lee, Y., Kawagoe, R., Sasai, K., Li, Y., Russell, HR., Curran, T., McKinnon PJ.
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 6442-6447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Medulloblastomas derived from Cxcr6 mutant mice respond to treatment with a Smoothened inhibitor. (2007)
  • Author(s): Sasai, K., Romer, JT., Kimura, H., Eberhant, DE., Rice, DS., Curran, T.
  • Journal Title: Cancer Res 67 Pages: 3871-3877
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Ras-MARK pathway downregulates Caveolin-1 in rodent fibroblast but not in human fibroblasts: Implications in the resistance to oncogene-mediated transformation. (2007)
  • Author(s): Sasai, K., Kakumoto, K., Hanafusa, H., Akagi, T.
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 449-455
  • Peer Reviewed