2007 Fiscal Year Annual Research Report
MHC確立ミニブタ同種腎移植モデルを用いた慢性移植腎血管病変に対するHGFの効果
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19390422
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
佐田 正晴 National Cardiovascular Center Research Institute, 再生医療部, 室長 (20162399)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 和彦 鹿児島大学, 学内共同利用施設等, 教授 (40241103)
清水 章 日本医科大学, 医学部, 助教授 (00256942)
坪内 博仁 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (60145480)
野崎 剛 鹿児島大学, 医学部・歯学部付属病院, 助手 (00433087)
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| Keywords | 免疫寛容 / 腎移植 / ミニブタ / HGF / タクロリムス |
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| Research Abstract |
近年日本国内で確立されたMHC-partial inbredクラウンミニブタを用い、HGFの腎移植拒絶反応抑制効果の検討、並びにドナー特異的な末梢性免疫寛容の導入を目指した実験を初年度(H19年度)に行い、円滑な実験により、国産ミニブタを用いた同種間腎移植拒絶反応モデルの確立、HGFによる導入期拒絶反応抑制効果という2つの大きな成果を得た。
1、研究分担者である山田は、MGHミニブタMHC完全不適合腎移植モデルでは12日間のFK506療法(血中濃度を35ng/ml以上)により免疫寛容を誘導しえることを報告しているが、クラウンミニブタSLA C-I/C-IIのMHC完全不適合の組み合わせを用いた準備実験(n=2)では、同様のFK506療法では移植腎は拒絶され、慢性拒絶反応への進展も生じるという知見を得た。H19年度は準備実験の再現性を確認するため、同様の腎移植実験を更に4例に行った結果、移植腎は全例拒絶され、急性拒絶のみならず明瞭な慢性拒絶病変が生じることを確認した(目的1)。更にFK506投与により、導入期に末梢血中CD4/FoxP3陽性細胞(Treg)が減少することを確認した(目的3)。
2、HGFの拒絶反応抑制効果を検討するために、1により確立した短期間FK506単独療法よる拒絶モデルを用いて3症例の腎移植を行った(目的2)。初例はHGF高濃度群として0.3mg/kg/日、次の2例では投与量を0.15mg/kg/日に減じ14日間投与した。3例全例でFK506単独群に認めたFK506投与終了後早期に生じる急性拒絶反応は認めず、移植第18日の血清Cre値は、FK506単独群の9.5±1.0mg/dlに対しHGF併用群では1.9±0.4mg/dlと有意に良好であった。2ケ月間は安定した移植腎機能を保持し、HGFの導入期拒絶反応抑制効果を確認し(目的2-a)、また末梢血中CD4/FoxP3陽性細胞の減少を認めず、HGF併用によるTregの維持効果が示唆された(目的3)。しかし最終的に移植後80日前後で拒絶され免疫寛容は得られなかった(目的2-b)。
H20年度はこの成果をもとに、HGF至適投与期間や至適投与量の調節により、急性拒絶のみならず、慢性病変の進展制御及びドナー特異的な免疫寛容誘導を目指し、同時にHGFによる拒絶反応抑制効果の機序の検討を進める。
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