2008 Fiscal Year Annual Research Report
PARsとVEGFが関与する敗血症性臓器不全発症機序解明とその制御法の確立
| Project/Area Number |
19390456
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
丸藤 哲 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 教授 (30125306)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 清司 筑波大学, 人間総合科学研究所, 講師 (30282346)
澤村 淳 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (00241448)
JESMIN SUBRINA 北海道大学, 国立国際医療センター(研究所)・遺伝子診断治療開発研究部, 室長 (60374261)
山口 直人 茨城県立医療大学, 保健医療学部, 教授 (40239900)
家子 正裕 北海道医療大学, 歯学部, 教授 (50250436)
|
|---|
| Keywords | 敗血症 / 臓器不全 / PARs / VEGF |
|---|
| Research Abstract |
Lipopolysaccharide(LPS)により発現誘導された「Protease-activated receptors(PARs)がPARs自身による凝固・炎症反応増強機序に加えて、VEGFの発現誘導あるいはVEGF発現抑制がらさらなる炎症反応増強とアポトーシスにより敗血症性臓器不全発症に深く関わっている」、という仮説を証明することを目的として研究を遂行した。
2008年度は、脳、腎臓を標的臓器とした研究を行い、LPSによりPAR1, 2, 3, 4蛋白がこれらの2臓器に発現することを確認し、さらにRT-PCRを使用してmRNA発現が同時に見られることからこれらPARsの発現が転写段階で調節を受けてLPSによる発現誘導が起こることを確認した。また、同時に炎症性サイトカイン(TNF-alpha)にえてTissue factor, thrombin, FVII, FX, fibrin, t-PA, PAI-, D-dimer等の凝固線溶系諸因子の同時発現を確認し、PARsを介した炎症凝固反応連関の存在を証明した。これらの連関が標的とした2臓器の機能不全を惹起していたが、PAR2 blocking peptideの使用が特に腎臓機能不全を改善することも確認された。
以上の実験結果を受けて、まず肺臓でLPSによりVEGFが発現するか否か、VEGF発現が敗血症性臓器不全(肺臓では、Acute Lung Injury-ALI and Acute Respiratory Distress Syndrome-ARDS)に関与するか否かを検討した。LPS静注によりラット肺臓に経時的にVEGF蛋白発現が誘導され、これらの発現にはアポトーシス関連蛋白であるcaspase 3, Bax, Bcl2, pAktの変化を同時に伴うことを確認した。以上の結果からVEGF情報伝達経路の変異がLPS誘発件アポトーシスを通じてALI/ARDSの発症に関連することが示唆された。
|
