新規TNF受容体阻害CIAM化合物による炎症性骨吸収治療薬開発の試み

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19390471
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 大谷 啓一 Tokyo Medical and Dental University, 医歯学総合研究科, 教授 (10126211)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 和広 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 准教授 (40272603) ; 高橋 真理子 東京医科歯科大学, 歯学部, 技術職員 (90334440)
• Keywords: TNF受容体 / 骨吸収 / RANK / 破骨細胞 / NF-kB

Research Abstract

我々は"cavity-induced allosteric modification(CIAM)"と名づけて一連の化合物を見出し、TNF受容体の機能を変化させる小分子としての可能性を提示した。TNF受容体のリガンド結合部位(specific loop)の近傍に存在するcavityにこのCIAM化合物小分子が結合するとTNFの情報伝達系およびNF-kB核移行は抑制されることから、本化合物が破骨細胞の増殖、分化、機能に影響を与え、in vivoにて骨吸収を抑制するのではないかと推測した。CIAM化合物による破骨細胞形成系におけるRANK/RANKL受容体リガント複合体に及ぼす作用に関する研究を進めた結果、in vitro, in vivoにおいては骨細胞形成抑制、ならびに骨吸収抑制効果を示すことが明らかとなった。本年度は研究の最終段階としてin vivoにおける詳細な実験を行った。マウスの切歯を抜歯すると歯槽窩の修復が起こり、骨形成機構が活性化されて歯槽骨形成モデルが成立する。そこで炎症による骨形成メカニズムに及ぼす作用を歯周病の原菌のグラム陰性菌LPSを投与することにより観察を行った。LPS投与により血中TNF濃度の上昇が起こり、本モデルにおける歯槽窩の修復は抑制される。CIAM化合物をLPS投与後に抜歯したマウスに投与すると、TNFにより抑制されると考えられる骨形成抑制が解除されて、LPSを投与しない対照マウスと同等の骨形成が認められた。これらの実験結果は、CIAM化合物がTNFにより起こる骨形成抑制作用に対して拮抗的に作用することを示しており、TNF/TNF受容体あるいはRANK/RANKL複合体形成に影響を与えた結果であることが推察された。
これまでの研究成果から、CIAM化合物はTNF/TNF受容体、RANK/RANKL複合体の形成において、リガンドの結合能力に抑制的に作用して、破骨細胞形成の抑制し骨量増加を示すことが明らかとなった。さらに炎症性に起こる骨形成抑制に対しても拮抗的に作用することが明らかにされた。CIAM化合物は炎症により起こる骨吸収あるいは骨形成抑制への新しい創薬化合物として作用する可能性があり、今後さらに検討を進めてその作用機序を明らかにしたい。

Research Products

• [Journal Article] The Pivotal role of the alternative NF-κB pathway in maintenance of basal bone homeostasis and osteoclastogenesis. Published on 14^<th> December, 2009 (2010)
  • Author(s): Soysa N, Alles N, Weih D, Lovas A, Mian H, Shimokawa H, Yasuda H, Weih F, Jimi E, Ohya K, Aoki K.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Processing of the NF-β2 Precursor, p100, to p52 is Critical for RANKL-Induced Osteoclast Differentiation. published on 14^<th> December, 2009 (2010)
  • Author(s): Maruyama T, Fukushima H, Nakao K, Shin M, Yasuda H, Weih F, Doi T, Aoki K, Alles N, Ohya K, Hosokawa R, Jimi E.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Three-dimensional characterization of osteoclast bone-resorbing activity in the resorption lacunae. (2009)
  • Author(s): Soysa N, Alles N, Aoki K, Ohya K.
  • Journal Title: J Med & Dent Sci. Vol.56(2) Pages: 107-112
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LPS-Induced Inhibition of Osteogenesis Is TNF-α Dependent in a Murine Tooth Extraction Model (2009)
  • Author(s): Tomomatsu N, Aoki K, Alles N, Soysa N, Hussain A, Nakachi H, Kita S, Shimokawa H, Ohya K, Amagasa T.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. Vol.24(10) Pages: 1770-1781
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polysaccharide nanogel delivery of a TNF-α and RANKL antagonist peptide allows systemic prevention of bone loss. (2009)
  • Author(s): Alles N, Soysa N, Hussain A, Tomomatsu N, Saito H, Baron R, Morimoto N, Aoki K, Akiyoshi K, Ohya K.
  • Journal Title: Eur J Pharm Sci. Vol.37 Pages: 83-88
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): Aoki K
  • Journal Title: Applications and the Future of Peptide Drugs for Inflammatory Bone Resorption(J Oral Biosci, Vol.51 (3)) Pages: 119-133
• [Presentation] Inhibition of IKK-β blocks osteoclast formation and activity. (2009)
  • Author(s): Ohya K, Soysa N, Alles N, Aoki K.
  • Organizer: 1^<st> meeting of the IADR APR.
  • Place of Presentation: 武漢(中国)
  • Year and Date: 20090922-20090925
• [Presentation] TNF-α誘導の骨吸収に対するTNFR2の役割. (2009)
  • Author(s): 永野健一、青木和広、Neil Alles、大谷啓一
  • Organizer: 第51回歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 20090909-20090911
• [Presentation] NF-kB非古典的経路における破骨細胞分化調節機構. (2009)
  • Author(s): 福島秀文、進正史、丸山俊正、青木和広、大谷啓一、細川隆司、自見英治郎
  • Organizer: 第51回歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 20090909-20090911
• [Presentation] LPS投与による抜歯後の骨新生は、TNF-α依存的に抑制される. (2009)
  • Author(s): 中地浩之、青木和広、友松伸允、永野健一、Neil Alles、Niroshani Soysa、下川仁彌太、天笠光雄、大谷啓一
  • Organizer: 第27回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20090723-20090725
• [Presentation] 炎症時の抜歯後骨新生は、NBDペプチドにより亢進される-LPS投与抜歯窩骨新生モデルを用いた検討- (2009)
  • Author(s): 中地浩之, 友松伸允, 天笠光雄, 大谷啓一
  • Organizer: 第29回日本歯科薬物療法学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20090619-20090621
• [Presentation] Lack of precursor p100 of NFκB2 causes osteopenia in mice. (2009)
  • Author(s): Soysa N, Alles N, Aoki K, Ohya K.
  • Organizer: The 29^<th> Japanese Society for Bone Morphometry(第29回骨形態計測学会)
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20090528-20090530