人種差を示す難治性内眼炎の疾患感受性遺伝子の検索と新規抗酸化治療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19406028
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 大野 重昭 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 特任教授 (50002382)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 晋 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10245558) ; 吉田 和彦 北海道大学病院, 大学病院, 講師 (90281807) ; 南場 研一 北海道大学病院, 大学病院, 助教 (70333599) ; 北市 伸義 北海道大学病院, 大学病院, 助教 (40431366)
• Keywords: 疾患感受性遺伝子 / ベーチェット病 / 難治性内眼炎 / アデノウイルス角結膜炎 / 分子疫学 / アスタキサンチン

Research Abstract

昨年度までの研究により、ベーチェット病におけるゲノムワイドな疾患感受性遺伝子の検索により日本人でtoll like receptor(TLR)4遺伝子がベーチェット病の疾患感受性遺伝子の一つであることを我々が見いだし(Ann Rheum Dis 2008;67:725-727)、本年度はその結果の再現性を韓国人ベーチェット病患者でも確認した(Rheumatol 2009;48:638-642)。現在、トルコ人ベーチェット病においてもTLR4遺伝子の多型と疾患感受性について、詳細なデータを解析中である。
また難治性内眼炎である原田病に対して約200例の日本人検体を用い、他の炎症性疾患ですでに感受性が指摘されているPTPN22遺伝子(Molecular Vision 2009;15:1115-1119)やNALP1遺伝子(現在投稿中)について病態との関係を明らかにした。
なお、ベーチェット病の全ゲノム網羅的SNP解析(GWAS、genome wide association study)について、横浜市立大学眼科、東海大学分子生命科学分野と共同研究の上、相関解析を行い、2つの新規遺伝子領域を見出した。この成績は、現在トルコ人やギリシャ人、韓国人などの他民族との比較を検討中である。
これらの疾患感受性遺伝子の機能解析がすすめば、今後、新規抗酸化治療法の開発の意義が高まることが考えられる。本年度は、その予備試験の一環として、スーパーカロテノイドであるアスタキサンチンをボランティアに経口投与し、眼底の脈絡膜循環への効果をLSFG(laser speckie flowgraphy)を用いて測定したところ、脈絡膜血流量の有意な増加が見られ、治療への応用が期待できることが示唆された。
また、新たなNF-κB阻害薬であるDehydroxy methyl epoxyquinomicin(DHMEQ)を投与することによりマウスに誘導した実験的自己免疫性ぶどう膜網膜炎が抑制されることが示され、新たな治療戦略になり得ると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Lack of association between toll-like receptor 4 gene polymor phisms and sarcoidosis-related uveitis in Japan. (2009)
  • Author(s): Asukata Y, Ota M, Meguro A, Katsuyama Y, Ishihara M, Namba K, Kitaichi N, Morimoto S, Kaburaki T, Ando Y, Takenaka S, Inoko H, Ohno S, Mizuki N
  • Journal Title: Mol Vis VOL.15 Pages: 2673-2682
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of PTPN22 polymorphisms and Vogt-Koyanagi-Harada disease in Japanese patients. (2009)
  • Author(s): Horie Y, Kitaichi N, Katsuyama Y, Yoshida K, Miura T, Ota M, Asukata Y, Inoko H, Mizuki N, Ishida S, Ohno S
  • Journal Title: Mol Vis VOL.15 Pages: 1115-1119
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of TLR4 polymorphisms with Behcet's disease in a Korean population. (2009)
  • Author(s): Horie Y, Neguro A Ota M, Kitaichi N, Katsuyama Y, Takemoto Y, Namba K, Yoshida K, Song Y W, Park K S, Lee E B, Inoko H, Mizuki N, Ohno S
  • Journal Title: Rheumatology VOL.48 Pages: 638-642
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Investigation of the association between the GLC3A locus and normal tension glaucoma in Japanese patients by microsatellite analysis. (2009)
  • Author(s): Kamio M, Meguro A, Ota M, Nomura N, Kashiwagi K, Mabuchi F, Iijima H, Kawase K, Yamamoto T, Nakamura M, Negi A, Sagara T, Nishida T, Inatani M, Tanihara H, Aihara M, Araie M, Fukuchi T, Abe H, Higashide T, Sugiyama K, Kanamoto T, Kiuchi Y, Iwase A, Ohno S, Inoko H, Mizuki N
  • Journal Title: Clin Ophthalmol VOL.3 Pages: 183-188
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proliferative diabetic retinopathy with lymphocyte-rich epiretinal membrane associated with poor visual prognosis. (2009)
  • Author(s): Kase S, Saito W, Ohno S, Ishida S
  • Journal Title: Invest Ophthalmol Vis Sci VOL.50 Pages: 5909-5912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low prevalence of juvenile-onset Behcet's diease with uveitis in east/south Asian people. (2009)
  • Author(s): Kitaichi N, Miyazaki A, Stanford MR, Iwata D, Chams H, Ohno S
  • Journal Title: Br J Ophthalmol VOL.93 Pages: 1428-1430
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical features of intraocular inflammation in Hokkaido, Japan. (2009)
  • Author(s): Kitamei H, Kitaichi N, Namba K, Kotake S, Goda C, Kitamura M, Miyazaki A, Ohno S
  • Journal Title: Acta Ophthalmol VOL.87 Pages: 424-428
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of microsatellite polymorphisms of the GPDS1 locus with normal tension glaucoma in the Japanese population. (2009)
  • Author(s): Nakamura K, Ota M, Meguro A, Nomura N, Kashiwagi K, Mabuchi F, Iijima H, Kawase K, Yamamoto T, Nakamura M, Negi A, Sagara T, Nishida T, Inatani M, Tanihara H, Aihara M, Araie M, Fukuchi T, Abe H, Higashide T, Sugiyama K, Kanamoto T, Kiuchi Y, Iwase A, Ohno S, Inoko H, Mizuki N
  • Journal Title: Clin Ophthalmol VOL.3 Pages: 307-312
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New susceptibility locus for high myopia is linked to the uromodulin-like 1(UMODL1)gene region on chromosome 21q22.3. (2009)
  • Author(s): Nishizaki R, Ota M, Inoko H, Meguro A, Shiota T, Okada E, Mok J, Oka A, Ohno S, Mizuki N.
  • Journal Title: Eye. VOL.23 Pages: 222-229
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Investigation of the association between toll-like receptor 2 gene polymorphisms and Behcet's disease in Japanese patients. (2009)
  • Author(s): Tomiyama R, Meguro A, Ota M, Katsuyama Y, Nishide T, Uemoto R, Iijima Y, Ohno S, Inoko H, Mizuki N
  • Journal Title: Hum Immunol VOL.70 Pages: 41-44
  • Peer Reviewed