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2008 Fiscal Year Annual Research Report

神経細胞のインスリン受容体シグナル:薬物による発現制御と新たな神経保護薬の探索

Research Project

Project/Area Number 19500326
Research InstitutionUniversity of Miyazaki

Principal Investigator

柳田 俊彦  University of Miyazaki, 医学部, 准教授 (60295227)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 和田 明彦  宮崎大学, 医学部, 教授 (30131949)
根本 隆行  宮崎大学, 医学部, 助教 (90506833)
Keywordsインスリン受容体 / インスリンシグナリング / インスリン抵抗性 / 発現調節 / 神経変性疾患 / 脳・神経 / Glycogen synthase kinase-3β / Insulin receptor substrate
Research Abstract

神経のインスリン受容体シグナルが、神経新生や神経機能の維持・修復、学習・記憶に重要な役割を果たすこと、アルッハイマー病などの神経変性疾患において脳におけるインスリン抵抗性が起こっていることが明らかになつてきた。本研究では、臨床で用いられている様々な薬物や生理活性物質、食事中に含まれている成分などが、神経系のインスリン受容体シグナルに及ぼす影響について、詳細な解析を行い、以下(1-3)の研究成果を得た。また、インスリン受容体シグナルに伴う細胞機能の変働の一つとして、電位依存性Naチャネルの機能、細胞膜発現量の変動を解析し、派生的に4-5の研究成果を得た。
1.神経保護作用が報告されている薬物や生理活性物質(ニコチン、エストラジオール、クルクミン、ドコサヘキサエン酸、レスヴェラトロールなど)は、インスリン受容体の下流のシグナル分子であるinsulin receptor substrate(IRS)-1/IRS-2の発現増加を介してインスリン受容体シグナルを増強させた。
2.免疫抑制薬であるサイクロスポリンやFK506は、糖尿病や神経毒性などの副作用を有するが、これらは、カルシニューリン抑制を介して、IRS-2の発現のみを選択的に低下させ、インスリンシグナルを著しく減弱させた。
3..インスリンやリチウムにより、Glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)が抑制されると、インスリン受容体、IRS-1/IRS-2、Aktは、negative-feedback機構により発現が減少する。
4.リチウムは、GSK-3β非依存的にNav1.7電位依存性Naチャネルを抑制する一方で、GSK-3β依依存的に電位依存性Naチャネルの発現を増加させる
5.Nav1.7電位依存性Naチャネルの活性化は、GSK-3βの活性を抑制し、タウのリン酸化が減少する

  • Research Products

    (17 results)

All 2009 2008

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (11 results)

  • [Journal Article] Drug development targeting the glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)-mediated signal transduction pathway : the role of GSK-3β in the maintenance of steady-state levelsof insulin receptor signaling molecules and Navl. 7 sodium channel in adrenal chromaffin cells.2009

    • Author(s)
      Nemoto T, et al.
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences 109

      Pages: 157-161

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lysophosphatidic acid-LPAl receptor-Rho-Rho kinase-induced up-regulation of Navl. 7 sodium channel mRNA and protein in adrenal chromaffin cells : enhancement of ^<22>Na^+ influx, ^<45>Ca^<2+> influx and catecholamine secretion.2008

    • Author(s)
      Maruta T, et al.
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry 105

      Pages: 401-412

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of Akt mRNA and protein levels by glycogen synthase kinase-3β in adrenal chromaffin cells : effectsof LiC1 and SB216763.2008

    • Author(s)
      Nemoto T, et al.
    • Journal Title

      European Journal of Pharmacology 586

      Pages: 82-89

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Proteasomal degradation of IRS-2, but not IRS-l by calcineurin inhibition : attenuation of insulin-like growth factor-I-induced GSK-3β and ERK pathways in adrenal chromaffin cells.2008

    • Author(s)
      Satoh S, et al.
    • Journal Title

      Neuropharmacology 55

      Pages: 71-79

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Voltage-dependent Na_V1.7 sodium channels ; multiple roles in adrenal chromaffin cells and peripheral nervous system.2008

    • Author(s)
      Wada A, et al.
    • Journal Title

      Acta Physiologica (Oxford) 192

      Pages: 221-231

  • [Journal Article] 疾患と神経新生 : 糖尿病2008

    • Author(s)
      柳田俊彦, et al.
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience. 26

      Pages: 884-886

  • [Presentation] インスリン受容体とIGF-I受容体の細胞膜発現調節機序2009

    • Author(s)
      柳田俊彦、根本隆行、和田明彦
    • Organizer
      第81回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      20090300
  • [Presentation] インスリン様成長因子受容体の発現調節機構2009

    • Author(s)
      根本隆行、柳田俊彦、金井祐、宮崎智、和田明彦
    • Organizer
      第81回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      20090300
  • [Presentation] Na_v1.7 Na^+チャネルの活性化はERKとp38のリン酸化を増加する2009

    • Author(s)
      宮崎智、根本隆行、金井祐、柳田俊彦、和田明彦
    • Organizer
      第81回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      20090300
  • [Presentation] Na_v1.7 Na^+チャネル活性はglycogen synthase kinase-3βを介してtauリン酸化を抑制する2009

    • Author(s)
      金井祐, et al.
    • Organizer
      第81回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2009-03-17
  • [Presentation] Insulin-like growth factor-I受容体発現調節機構の解明2008

    • Author(s)
      根本隆行、柳田俊彦、金井祐、宮崎智、和田明彦
    • Organizer
      第61回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      米子市
    • Year and Date
      20081100
  • [Presentation] Lysophosphatidic acid up-regulated cell surface Na_V1.7 sodium channels in adrenal chromaffin cells.2008

    • Author(s)
      Maruta T, et al.
    • Organizer
      American Society of Anesthesiologists2008 Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Orlando, USA
    • Year and Date
      20081018-20081022
  • [Presentation] 抗躁薬リチウムの電位依存性Na^+チャネルに及ぼす影響 : GSK-3β非依存性の機能抑制とGSK-3β依存性の細胞膜発現増加2008

    • Author(s)
      柳田俊彦、丸田豊明、上園保仁、松尾清隆、吉川教恵、根本隆行、金井祐、和田明彦
    • Organizer
      第3回トランスポーター研究会年会
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      20080600
  • [Presentation] 電位依存性Na_V1.7 Na^+チャネル活性によるglycogen synthase kinase-3βの抑制と、tauのリン酸化量の減少2008

    • Author(s)
      金井祐, et al.
    • Organizer
      第61回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      米子市
    • Year and Date
      2008-11-28
  • [Presentation] リチウムの電位依存性Na^+チャネルに及ぼす影響 : GSK-3β非依存性の機能抑制とGSK-3β依存性の細胞膜発現増加2008

    • Author(s)
      柳田俊彦, et al.
    • Organizer
      第12回Neuroscience研究会
    • Place of Presentation
      宮崎市
    • Year and Date
      2008-08-23
  • [Presentation] Glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)によるinsulin/insulin-like growth factor-I (IGF-I)受容体シグナル分子群の発現調節2008

    • Author(s)
      根本隆行, et al.
    • Organizer
      第12回Neuroscience研究会
    • Place of Presentation
      宮崎市
    • Year and Date
      2008-08-23
  • [Presentation] Na^+チャネル活性によるglycogen synthase kinase 3βのSer^9リン酸化の制御2008

    • Author(s)
      金井祐, et al.
    • Organizer
      第3回トランスポーター研究会年会
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      2008-06-07

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Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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